細胞内Ａβオリゴマーによるシナプス・細胞障害とｔａｕとの相互作用

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 富山 貴美 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10305633)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥19,760,000 (Direct Cost: ¥15,200,000、Indirect Cost: ¥4,560,000); Fiscal Year 2012: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2011: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000)
• Keywords: 細胞内Aβオリゴマー / タウ / スパイン / 認知機能 / シナプス機能 / tau / シナプス障害 / 細胞障害 / モデルマウス

Outline of Annual Research Achievements

今年度は細胞内Aβオリゴマーの毒性にタウが必要かどうかを初代培養ニューロンおよびマウスモデルを用いて調べた。
野生型マウス由来ニューロンおよびタウKOマウス由来ニューロンにOsaka変異APPを導入し、野生型APPあるいは空ベクターを導入したときに比べ、スパインの形成やオルガネラの分布に差があるかどうかを調べた。野生型ニューロン、タウKOニューロンいずれの場合でも、Osaka変異APPの導入により、細胞内Aβオリゴマーの蓄積とともに、スパインの形態異常とERおよびミトコンドリアの分布異常、BDNFの軸索および樹状突起内輸送の低下が確認された。野生型APPでは異常がみられなかった。これらの結果は、細胞内Aβオリゴマーの毒性にタウは不必要であることを示している。
次に、Osaka変異APP-TgマウスとタウKOマウスを交配し、このbigenicマウスでOsaka変異APP-Tgマウスと同様のシナプス機能障害や認知機能障害が生じるかどうかを調べた。８カ月齢でモリス水迷路を用いてマウスの空間参照記憶を調べたところ、タウKOマウスは異常がなかったが、APP-Tgマウスで記憶の低下がみられ、bigenicマウスではそれがさらに悪化していた。同月齢で脳海馬スライスを作製しシナプス機能を電気生理学的に測定したところ、タウKOマウス、APP-Tgマウスで同程度のLTP（長期増強）の抑制がみられ、bigenicマウスではそれがさらに悪化していた。以上の結果は、細胞内Aβオリゴマーの毒性にタウは不必要であるばかりでなく、むしろタウが欠失するとシナプス機能に異常が生じやすくなり、そこに細胞内Aβオリゴマーが加わると、その異常がさらに悪化することを示唆している。タウの欠失が神経機能に悪影響を及ぼすという今回の結果は従来の報告と異なるものであり、その機序解明は今後の検討課題である。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Neurodegenerative disorder FTDP-17 related tau intron 10 +16C→T mutation increases tau exon 10 splicing and causes tauopathy in transgenic mice (2013)
  • Author(s): Umeda T
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 細胞内Aβオリゴマーによるアルツハイマー病発症機構 (2012)
  • Author(s): 富山貴美
  • Journal Title: Dementia Japan Volume: 26 Pages: 225-241
• [Journal Article] Aβオリゴマーを標的とするアルツハイマー病治療薬の展望 (2012)
  • Author(s): 富山貴美
  • Journal Title: Dementia Japan Volume: 26 Pages: 300-310
• [Presentation] FTDP-17 related tau intron 10 +16C→T mutation increases tau exon 10 splicing and causes tauopathy in transgenic mice (2013)
  • Author(s): Tomiyama T
  • Organizer: The 11th International Conference on Alzheimer’s Parkinson’s Diseases (AD/PD2013)
  • Place of Presentation: Firenze Fiera, Florence, Italy
  • Year and Date: 2013-03-06
• [Presentation] 細胞内Aβオリゴマーによるシナプス障害と神経細胞死 (2012)
  • Author(s): 富山貴美
  • Organizer: 第31回日本認知症学会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場、茨城県つくば市
  • Year and Date: 2012-10-26
  • Invited
• [Presentation] Intron変異を有する新規FTDP-17モデルマウスの作製と解析 (2012)
  • Author(s): 梅田知宙
  • Organizer: 第31回日本認知症学会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場、茨城県つくば市
  • Year and Date: 2012-10-26
• [Presentation] Aβオリゴマーモデルマウスの解析とアルツハイマー病治療戦略 (2012)
  • Author(s): 富山貴美
  • Organizer: Novartis Neuroscience Forum 2012
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪、東京都港区
  • Invited