オートファジー破綻におけるシナプス機能不全のメカニズム

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• Project Period (FY): 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 若年性パーキンソン病 / Parkin / PINK1 / インスリン分泌 / シンタキシン1A依存症 / セプチン / アクチン

Research Abstract

若年性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinはユビキチン・リガーゼとしてタンパク分解系に関与してることが分かっている。一方、同じ若年性パキン損病の原因遺伝子PINK1もまたparkinと共同してオートファジーを誘導し、膜電位などが低下した異常ミトコンドリアを分解するmitophagyに関わっている事が明らかになっている。このように若年性パーキンソン病におけるミトコンドリア品質管理への作用が注目されているが、病態とタンパク分解系の関連性は不明である。Parkin,PINK1と何れのノックアウトマウスもドパミン放出の低下が観察される。しかも若年齢におけるマウスのシナプス小胞の機能不全が推定されている。タンパク分解型とシナプス不全の関連性を検討するために膵β細胞を用いてインスリン分泌機構を検討した。その結果、インスリン分泌の低下と構造タンパクであるセプチン、アクチンの繊維状構造の蓄積が観察された。特にインスリン分泌の低下はシンタキシン1A依存性の第1相の選択的低下が観察された。現在、同様の現象が神経系でも観察されるか検討中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

インスリン分泌からのアプローチという発想の展開で構造タンパクの繊維状蓄積によりインスリン分泌が低下していることを見出した。極めて重要な知見であり、同じような現象を神経系でも再現できれば画期的な発見と言える。現在、神経系の解析を行っており、進捗状況が順調と言える。

Strategy for Future Research Activity

インスリン分泌の低下を若年性パーキンソン病患者でも観察されるか検討する。具体的には75gOGTTを行い耐糖能異常の有無を検討する。インスリン分泌機構を神経系に応用し、神経系でも構造タンパクの繊維状蓄積の有無を検討する。更にparkin,PINK1患者由来iPS細胞を確立したので、in vitro系における病態解明を推進する予定である。

Research Products

• [Journal Article] The development and validation of a new comprehensive self-completing questionnaire for symptoms in Parkinson's disease (MASAC-PD 31) (2011)
  • Author(s): Nogawa S, Takahashi H, Hattori N
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku Volume: 51(5) Pages: 321-9
  • NAID: 10031164013
• [Journal Article] Gradient Echo T2*-weighted Magnetic Resonance Imaging Revealing Cerebral Microbleeds in A Patient with Microscopic Polyangiitis Complicated by Cerebrovascular Disease (2011)
  • Author(s): Yamashiro K, Mori A, Shimada Y, Furuya T, Noda K, Urabe T, Hattori N, Okuma Y
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: (Epub ahead of print)
• [Journal Article] Analysis of PLA2G6 in patients with frontotemporal type of dementia (2011)
  • Author(s): Tomiyama H, Yoshino H, Hattori N
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord Volume: 17(6) Pages: 493-4
• [Journal Article] Posterior hypoperfusion in Parkinson's disease with and without dementia measured with arterial spin labeling MRI (2011)
  • Author(s): Kamagata K, Motoi Y, Hori M, Suzuki M, Nakanishi A, Shimoji K, Kyougoku S, Kuwatsuru R, Sasai K, Abe O, Mizuno Y, Aoki S, Hattori N
  • Journal Title: J Magn Reson Imaging Volume: 33(4) Issue: 4 Pages: 803-7
  • DOI: 10.1002/jmri.22515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PLA2G6 variant in Parkinson's disease (2011)
  • Author(s): Tomiyama H, Yoshino H, Ogaki K, Li L, Yamashita C, Li Y, Funayama M, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Hattori N
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 56(5) Pages: 401-3
  • NAID: 10030659472
• [Journal Article] Differential regional distribution of phosphorylated tau and synapse loss in the nucleus accumbens in tauopathy model mice (2011)
  • Author(s): Kambe T, Motoi Y, Inoue R, Kojima N, Tada N, Kimura T, Sahara N, Yamashita S, Mizoroki T, Takashima A, Shimada K, Ishiguro K, Mizuma H, Onoe H, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: Neurobiol Dis Volume: 42(3) Pages: 404-14
• [Presentation] Mitophagy and Parkinson Disease (2011)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: 東京医科歯科大学歯学部特別講堂
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
  • Year and Date: 2011-06-11
• [Presentation] 加齢と神経変性疾患 (2011)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国会館
  • Year and Date: 2011-05-27
• [Presentation] 神経変性をどう考えるか?病態理解に至る最近の進歩 (2011)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Presentation] パーキンソン病の病態と治療 (2011)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: 兵庫・岡山神経内科合同カンファレンスin Kobe
  • Place of Presentation: ホテルサンルートソプラ神戸
  • Year and Date: 2011-05-07
• [Presentation] パーキンソン病の分子病態機序 (2011)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: 第28回日本医学会総会2011
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-04-09
• [Presentation] パーキンソン病の診断と治療 (2011)
  • Author(s): 服部信孝
  • Organizer: 健康セミナー-パーキンソン病とともに生活する-
  • Place of Presentation: 東京国立近代美術館
  • Year and Date: 2011-04-05