モノアミン系機能亢進によるグルタミン酸シナプス表現型変化の解析

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110519
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 小林 克典 日本医科大学, 医学部, 講師 (10322041)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 精神疾患 / 病態生理 / 海馬 / シナプス / モノアミン / グルタミン酸

Outline of Annual Research Achievements

1.シナプス前タンパクSNAP-25のリン酸化部位の変異マウスにおいてモノアミン機能亢進とシナプス表現型の変化が生じることを明らかにした。このマウスは自発性のけいれん発作を示し、抗けいれん薬の投与によって行動変化等が抑制されるため、けいれんによって二次的に表現型変化が生じたと考えられる。
2.ピロカルピンによるてんかモデルマウスにおいてモノアミン系の機能亢進が生じることを明らかにした。このマウスでもこれまでに同定したモデルマウスと同様の分子マーカー発現変化が見られるが、シナプス表現型変化は見られない。この理由は不明であるが、用いたマウスの系統の違いによる可能性がある。
3.電気けいれん刺激によるシナプス表現型変化の発現機構を検討した結果、カルシウム濃度調節機構又はカルシウム感受性の変化を示唆する結果を得た。特定のカルシウムチャネルや細胞内カルシウム放出機構の関与を検討したが、現時点では関与を示す結果は得られていない。
4. 電気けいれん刺激によるシナプス表現型変化の誘導機構を各種受容体拮抗薬、酵素阻害薬、遺伝子改変マウスを用いて検討した。これまでの解析によって、タンパク合成が関与することを示唆する結果を得た。また、抗うつ薬によるシナプス表現型変化が抑制されている5-HT4受容体欠損マウスでも電気けいれん刺激の効果は見られた。したがって、抗うつ薬と電気けいれん刺激によるシナプス表現型変化は極めて似ているが、異なる細胞内機構を介することが示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Synaptosomal-associated protein 25 mutation induces immaturity of the dentate granule cells of adult mice. (2013)
  • Author(s): Ohira K, Kobayashi K, Toyama K, Nakamura HK, Shoji H, Takao K, Takeuchi R, Yamaguchi S, Kataoka M, Otsuka S, Takahashi M, Miyakawa T.
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 6 Issue: 1 Pages: 12-12
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired synaptic clustering of postsynaptic density proteins and altered signal transmission in hippocampal neurons, and disrupted learning behavior in PDZ1 and PDZ2 ligand binding-deficient PSD-95 knockin mice. (2012)
  • Author(s): Nagura H, Ishikawa Y, Kobayashi K, Takao K, Tanaka T, Nishikawa K, Tamura H, Shiosaka S, Suzuki H, Miyakawa T, Fujiyoshi Y, Doi T.
  • Journal Title: Mol Brain Volume: 5 Issue: 1 Pages: 43-43
  • DOI: 10.1186/1756-6606-5-43
  • NAID: 120005323021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chronic fluoxetine selectively upregulates dopamine D1-like receptors in the hippocampus. (2012)
  • Author(s): Kobayashi K, Haneda E, Higuchi M, SuharaT, Suzuki H.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 37 Issue: 6 Pages: 1500-1508
  • DOI: 10.1038/npp.2011.335
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SSRIによる海馬神経成熟の逆転 (2011)
  • Author(s): 小林克典
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 237 Pages: 793-794
• [Presentation] 抗うつ作用の細胞基盤としての海馬神経脱成熟 (2013)
  • Author(s): 小林克典
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] 電気けいれん刺激は海馬歯状回顆粒細胞の機能的成熟を逆転させる (2012)
  • Author(s): 小林克典
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] Reversal of hippocampal neuronal maturation as a cellular mechanism of antidepressant action (2011)
  • Author(s): Kobayashi, K.
  • Organizer: International Summer Conference of Neurons and Brain Diseases
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル富山(富山)
  • Year and Date: 2011-08-03