Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
“てんかん”は神経細胞および神経回路の異常な興奮によりおこる。しかし、病態解明は進んでおらず、根本的な治療法に至っているものは多くない。申請者はこれまでに、家族性側頭葉てんかんの原因遺伝子産物である分泌蛋白質LGI1が膜蛋白質ADAM22/ADAM23のリガンドとして機能し、AMPA受容体機能を促進することを見出した。また、LGI1機能欠損(KO)マウスでは海馬シナプスのAMPA受容体機能が低下し、致死性てんかんが起こることを見出した。本研究では１）LGI1遺伝子変異とシナプス伝達異常の関連性と、２）てんかん発症における海馬シナプス・神経回路の分子病態を解明することを目的とした。今年度は、当初の研究計画を着実に遂行し、下記のような成果を得た。1) LGI1遺伝子変異とシナプス伝達異常の関連性解明 家族性側頭葉てんかん家系で報告されている21種類のLGI1ミスセンス変異体を単離し、それらを分泌型、分泌不全型変異体に分類し、分泌型LGI1変異体と分泌不全型LGI1変異体を発現する変異マウス２系統を樹立した。これらのマウスはヒト家族性てんかんのモデルであることを示すと共に、LGI1変異の欠損機能を個体レベルで詳細に明らかにした。またてんかんの新しい治療法を提案した（査読実験中）。2) てんかん発症における海馬シナプス・神経回路分子病態の解明 脳の神経細胞“種”特異的にLGI1を発現させ、LGI1 KOマウスのてんかんが救済されるか否かによりてんかん発症に関わる神経回路を同定することを試みた。今年度は、LGI1海馬歯状回顆粒細胞、苔状細胞、CA3錐体細胞および抑制性神経特異的にLGI1を発現するマウス系統を作成した。さらにウイルスベクターを用いたLGI1遺伝子補充による方法も開始した。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (2 results)
Eur. J. Neurosci.
Volume: 36 Issue: 3 Pages: 2284-2292
10.1111/j.1460-9568.2012.08129.x
J Biol Chem
Volume: 287 Issue: 26 Pages: 21856-21865
10.1074/jbc.m112.348094
PLoS Genetics
Volume: 7
Mol Biol Cell
Volume: 22 Pages: 1930-1942
Encyclopedia of Signaling Molecules, Springer
Volume: 1st Edition(in press)
International Review of Cell & Molecular Biology
Volume: (in press)
http://www.nips.ac.jp/fukata/
