可逆的神経伝達阻止法を用いた大脳基底核ニューロサーキットパソロジーの解析

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110522
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka Bioscience Institute
• Principal Investigator: 疋田 貴俊 (財)大阪バイオサイエンス研究所, システムズ生物学部門, 研究員 (70421378)
• Project Period (FY): 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2011: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 大脳基底核 / 薬物依存症 / 黒質網様部 / Eph受容体 / コカイン

Research Abstract

大脳基底核は運動制御のみならず、報酬・忌避行動や薬物依存に深く関与している。大脳基底核神経回路は主に直接路と間接路に二分され、共に黒質網様部に入力するが、その統合された情報の処理に関わる分子メカニズムは明らかにされていない。そこで、直接路と間接路のそれぞれに特異的な可逆的神経伝達阻止法を用いて、黒質網様部における神経回路特異的な情報処理機構を解析した。直接路遮断と間接路遮断は共にコカイン急性投与による行動量上昇を抑制するが、コカイン連日投与による行動量増加は直接路遮断でのみ抑制され、間接路遮断では野生型マウスと同様に観察される。そこで、直接路遮断あるいは間接路遮断を行ったマウスにコカインを投与し、黒質網様部での遺伝子発現の変化をマイクロアレイ及び定量的PCR解析したところ、コカインを投与した直接路遮断マウスでのみ黒質網様部でのephrinA5,EphA4,EphA5遺伝子の発現上昇がみられた。これらの分子は黒質網様部のGABA作動性抑制性神経細胞に共存しており、イムノアドヘジンによるこれらの分子の活性化はコカイン連日投与による行動量増加を抑制した。さらに直接路遮断時にのみコカイン投与によるephrinA5下流シグナルの増強(黒質網様部でのリン酸化Erk1/2陽性細胞の増加)がみられた。以上の結果から黒質網様部のephrinA5-EphA4/EphA5シグナルが直接路依存的にコカインによる行動変化に関与していることを示した。依存性薬物投与時の神経回路特異的な分子変化を見いだしたことは、薬物依存症における大脳基底核ニューロサーキットパソロジーの解明につながる。

Research Products

• [Journal Article] Pathway-specific engagement of ephrinA5-EphA4/EphA5 system of the substantia nigra pars reticulata in cocaine-induced responses (2011)
  • Author(s): Kimura, K., Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Nakanishi, S.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA Volume: 108 Issue: 24 Pages: 9981-9986
  • DOI: 10.1073/pnas.1107592108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 精神疾患の分子遺伝学:最近の知見 (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Journal Title: 脳神経外科速報 Volume: 21巻 Pages: 1250-1254
• [Presentation] Distinct roles of the direct and indirect pathways in the basal ganglia to reward and aversive behavior (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Organizer: IIAS Research Conference 2011 on "Frontiers in Neuroscience : From Brain to Mind"
  • Place of Presentation: 国際高等研究所(京都府)
  • Year and Date: 2011-12-08
• [Presentation] Distinct roles of synaptic transmission in the direct and indirect striatal pathways to reward and aversive behavior (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Organizer: 第32回内藤コンファレンス
  • Place of Presentation: 八ヶ岳ロイヤルホテル(山梨県)
  • Year and Date: 2011-10-19
• [Presentation] 薬物依存と意思決定における大脳基底核神経回路の制御機構 (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Organizer: 平成23年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • Place of Presentation: 愛知県産業労働センター(愛知県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] Distinct roles of synaptic transmission in the direct and indirect striatal pathways to reward-based and aversive learning (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2011-09-16
• [Presentation] 報酬・忌避行動の大脳基底核神経回路機構 (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Organizer: 平成23年度「包括脳ネットワーク」夏のワークショップJSTセッション
  • Place of Presentation: 神戸国際会館(兵庫県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-22
• [Presentation] 黒質網様部における大脳基底核神経回路特異的な情報処理機構の解析 (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Organizer: 平成23年度「包括脳ネットワーク」夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸国際会館(兵庫県)
  • Year and Date: 2011-08-22
• [Presentation] 報酬・忌避行動における大脳基底核神経回路の制御機構 (2011)
  • Author(s): 疋田貴俊
  • Organizer: 平成23年度生理学研究所研究会「シナプス可塑性の分子細胞基盤」
  • Place of Presentation: 生理学研究所(愛知県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-16