広汎性発達障害モデルマウスを用いた発症メカニズムの解明

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110524
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 定方 哲史 群馬大学, 先端科学研究指導者育成ユニット, 助教 (90391961)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: autism / BDNF / CAPS2 / 自閉症 / 分泌

Outline of Annual Research Achievements

CAPS2 (Ca2+-dependent activator protein for secretion 2)は，有芯小胞の分泌に関与するCAPS1のホモログであり，小脳においてBDNF (Brain-derived neurotrophic factor)を含む顆粒の分泌に関与していることなどが知られている．また，申請者らのヒト自閉症患者の血中におけるCAPS2の発現解析の結果から，自閉症患者特異的にCAPS2のexon 3がスキップしていることが明らかになってきた．申請者は今回CAPS2 exon 3 のみがスキップを起こす自閉症モデルマウスを作製した．CAPS2 exon 3スキップマウスの行動解析により，様々な自閉症様行動を示すことが分かってきた．
１）オープンフィールドにおいて，新奇物体を置いたときに，行動量の低下や，新奇物体への接触の低下が見られた．２）高架式十字迷路において，不安が高進していた．３）回転かごにおいて，恒暗状態ではサーカディアンリズムが消失するケースが見られた．４）オープンフィールドを用いた社会性相互作用テストにおいて，社会性相互作用の低下が見られた．５）母マウスの哺育行動に異常が見られた．
さらにこのマウスの解剖学的解析により，BDNFやクロモグラニンのトラフィッキングの異常やゴルジ体の形態異常が示された．電気生理学的解析においては，paired-pulse facilitationに異常が見られた．以上より，このマウスは自閉症モデルマウスとして有用であることが示された．

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Autistic-like behavioral phenotypes in a mouse model with copy number variation of the CAPS2/CADPS2 gene (2013)
  • Author(s): Tetsushi Sadakata
  • Journal Title: FEBS Letter. Volume: 587 Pages: 54-59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced axonal localization of a Caps2 splice variant impairs axonal release of BDNF and causes autistic-like behavior in mice. (2012)
  • Author(s): Tetsushi Sadakata
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Volume: 109 Pages: 21104-21109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) interacts with the class II ARF small GTPases and regulates dense-core vesicle trafficking. (2012)
  • Author(s): Tetsushi Sadakata
  • Journal Title: FEBS Journal. Volume: 279 Pages: 384-394
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) interacts with the class II ARF small GTPases and regulates dense-core vesicle trafficking (2012)
  • Author(s): Sadakata T, Sekine Y, Oka M, Itakura M, Takahashi M, Furuichi T
  • Journal Title: FEBS Journal Volume: 279 Pages: 384-394
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase advance of the light-dark cycle perturbs diurnal rhythms of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 levels, which reduces synaptophysin-positive presynaptic terminals in the cortex of juvenile rats (2011)
  • Author(s): Hamatake M, Miyazaki N, Sudo K, Matsuda M, Sadakata T, Furuya A, Ichisaka S, Hata Y, Nakagawa C, Nagata K, Furuichi T, Katoh-Semba R
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Pages: 21478-21487
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systematizing and cloning of genes involved in the cerebellar cortex circuit development (2011)
  • Author(s): Furuchi T, Shiraishi Y, Sato A, Sadakata T, Huang J, Shinoda Y, Hayashi K, Mishima Y, Tomomura M, Yoshikawa F
  • Journal Title: Neurochemical Research Volume: 36 Pages: 1241-1262
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) promotes BDNF secretion and is critical for the development of GABAergic interneuron network (2011)
  • Author(s): Shinoda Y, Sadakata T, Nakao K, Katoh-Semba R, Kinameri E, Furuya A, Yanagawa Y, Hirase H, Furuichi T
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 108 Pages: 373-378
  • NAID: 120002771000
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 自閉症モデルマウスを用いた発症メカニズムの解明 (2013)
  • Author(s): 定方哲史
  • Organizer: 包括的神経グリア研究会2013
  • Place of Presentation: 浜松
  • Invited
• [Presentation] CAPS2遺伝子異常による自閉症発症機序の解明 (2012)
  • Author(s): 定方哲史
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] CAPS2のsplicing異常と自閉症 (2012)
  • Author(s): 定方哲史
  • Organizer: 日本生化学会（関東支部）
  • Place of Presentation: 前橋
• [Presentation] Reduced axonal localization of a Caps2 splice variant impairs polarization of BDNF release and causes autistic-like behavior in mice (2012)
  • Author(s): Tetsushi Sadakata
  • Organizer: Japanese Association of Scientists in Singapore (JASS)
  • Place of Presentation: シンガポール
  • Invited
• [Presentation] Axonal transport of Caps2 splice variant linked to BDNF coordination of brain circuit development and autism-related behavior in a mouse model (2012)
  • Author(s): Tetsushi Sadakata
  • Organizer: 北関東医学会
  • Place of Presentation: 前橋
• [Presentation] CAPS2 protein, dense-core vesicle trafficking and autism (2011)
  • Author(s): Tetsushi Sadakata
  • Organizer: The 10th JBS Biofrontier Symposium
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-11-15
• [Presentation] CAPS2のsplicing異常と自閉症 (2011)
  • Author(s): 定方哲史
  • Organizer: 包括型脳科学研究推進支援ネットワーク・夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2011-08-22
• [Book] 実験医学 (2012)
  • Author(s): 篠田陽、定方哲史、三島百合子、古市貞一
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 医学のあゆみ (2011)
  • Author(s): 定方哲史、古市貞一
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 自閉症支援のすべて (2011)
  • Author(s): 定方哲史
  • Publisher: 日本文化科学社
• [Remarks]
  • URL: http://asrldu.dept.med.gunma-u.ac.jp/tsadakata/tetsushi_sadakata.html