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結節性硬化症におけるスパイン形成障害の分子病態

Publicly Offered Research

Project AreaGeneration of synapse-neurocircuit pathology
Project/Area Number 23110525
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

山形 要人  公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (20263262)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Keywords樹状突起スパイン / 結節性硬化症
Research Abstract

結節性硬化症ニューロンのスパイン形成を促進する方法を探索し、Rhebと結合するPSD蛋白質(PSDと仮称)がスパイン形成に関わることを見出したので、この分子メカニズムを解析した。
1)RhebとPSDとの結合:ラット脳から抗PSD抗体を用いて免疫沈降し、Rhebが共沈降することを確認した。さらに、Rheb-GTP型、あるいはGDP型のどちらがPSD蛋白質と結合し易いかを調べるため、HEK293細胞にそれぞれのrheb変異体を発現させ、GST-PSDを用いたpull down実験を行った。PSD蛋白質はGDP-Rhebとより強く結合した。
2)Rheb阻害薬による結節性硬化症ニューロンのスパイン形成:結節性硬化症ニューロンでは樹状突起スパイン形成が抑制されており、フィロポディア様の形態を示す。mTOR阻害薬のラパマイシンがスパインの分化成熟を促すかどうかを検討したが、全く無効であった。そこで、Rhebの活性化を直接抑えるfarnesyl transferase inhibitor (FTI)を結節性硬化症ニューロンに添加したところ、PSDノックダウンと同様に、スパイン形成が回復することが分かった。これらの結果から、Rhebの活性化がmTOR以外の伝達系を介してスパイン形成阻害を起こしていることが明らかになった。
3)PSDによるスパイン形成抑制機構:PSD蛋白質が結節性硬化症において、どのようなメカニズムでスパイン形成を抑制するのかを解析した。その結果、PSDがスパイン形成を制御する膜蛋白質と結合するため、別のPDZ蛋白質が結合出来なくなり、スパインが形成されなくなることが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results) Book (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Microsomal prostaglandin E synthase-1 aggravates inflammation and demyelination in a mouse model of multiple sclerosis.2013

    • Author(s)
      Takeuchi C, Matsumoto Y, Kohyama K, Uematsu S, Akira S, Yamagata K and Takemiya T.
    • Journal Title

      Neurochem Int.

      Volume: 62 Issue: 3 Pages: 271-280

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2012.12.007

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intercellular Signaling Pathway among Endothelia, Astrocytes and Neurons in Excitatory Neuronal Damage.2013

    • Author(s)
      Takemiya T, Yamagata K.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 14 Issue: 4 Pages: 8345-57

    • DOI

      10.3390/ijms14048345

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  • [Journal Article] 過剰興奮後に生じるスパインが減少するメカニズム2012

    • Author(s)
      安田 新、杉浦弘子、山形要人
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌

      Volume: 140 Pages: 141-141

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  • [Journal Article] Endothelial microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates neurotoxicity by elevating astrocytic Ca2+ levels2011

    • Author(s)
      Takemiya T, Matsumura K, Sugiura H, Yasuda S, Uematsu S, Akira S, Yamagata K
    • Journal Title

      Neurochem Int

      Volume: 58 Issue: 4 Pages: 489-496

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2011.01.003

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  • [Journal Article] p38 MAP kinase inhibitors as potential therapeutic drugs for neural diseases2011

    • Author(s)
      Yasuda S, Sugiura H, Tanaka H, Takigami S, Yamagata K
    • Journal Title

      Cent Nerv Syst Agents Med Chem

      Volume: 11 Pages: 45-59

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      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Non-clustered protocadherin2011

    • Author(s)
      Kim S.Y, Yasuda S, Tanaka H, Yamagata K, Kim H
    • Journal Title

      Cell Adh Migr

      Volume: 5 Pages: 97-105

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  • [Presentation] Roles of activity-regulated proteins in dendritic spine abnormalities.2012

    • Author(s)
      Yamagata K
    • Organizer
      International synapse research workshop 2012 “Understanding of synapse pathology, from genome mutation to functional defects”
    • Place of Presentation
      Okazaki
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    • Invited
  • [Presentation] カイニン酸処理により誘導されるGPIアンカー型蛋白質Neuritinは海馬神経細胞 の異常な軸索発芽に関与する2012

    • Author(s)
      島田忠之 吉田知之 山形要人
    • Organizer
      第46回日本てんかん学会
    • Place of Presentation
      東京
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  • [Presentation] Novel mechanism for dendritic spine abnormality in tuberous sclerosis2012

    • Author(s)
      Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Iwasaki K, Hino O and Yamagata K
    • Organizer
      The 55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
    • Place of Presentation
      Kobe
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  • [Presentation] 結節性硬化症におけるスパイン形成不全の分子メカニズム2012

    • Author(s)
      山形要人 杉浦弘子 安田新 桂林秀太郎 高崎浩太郎 岩崎克典 樋野興夫
    • Organizer
      第63回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      新潟
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  • [Presentation] 多発性硬化症における膜型プロスタグランジン合成酵素(mPGES-1)の関与2012

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      竹宮孝子 竹内千仙 山形要人
    • Organizer
      第127回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      東京
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    • Author(s)
      安田新、杉浦弘子、樋野興夫、山形要人
    • Organizer
      第54回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      山代
    • Year and Date
      2011-09-26
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    • Author(s)
      安田新、杉浦弘子、竹宮孝子、田中秀和、山形要人
    • Organizer
      第34回日本神経科学学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-09-16
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  • [Presentation] 血管内皮細胞mPGES-1はアストロサイトのCa2+レベルの上昇を介して神経毒性を促進する2011

    • Author(s)
      竹宮孝子、松村潔、山形要人
    • Organizer
      第34回日本神経科学学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-09-15
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  • [Presentation] 自閉症モデル動物における樹状突起スパイン形成異常のメカニズム2011

    • Author(s)
      安田新、杉浦弘子、樋野興夫、山形要人
    • Organizer
      第33回日本生物学的精神医学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-05-23
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      2011 Annual Research Report
  • [Book] Encyclopedia of Signaling Molecules2012

    • Author(s)
      Yasuda S, Sugiura H and Yamagata K
    • Total Pages
      2171
    • Publisher
      Springer
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  • [Book] Mek3 (In Encyclopedia of Signaling Molecules)

    • Author(s)
      Yasuda S, Sugiura H, Yamagata K
    • Publisher
      Springer Verlag(in press)
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] スパイン形成異常を抑制するための医薬組成物2012

    • Inventor(s)
      山形要人 杉浦弘子 安田新
    • Industrial Property Rights Holder
      山形要人 杉浦弘子 安田新
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2012-09-07
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2011-04-06   Modified: 2019-07-29  

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