神経変性疾患におけるシナプス機能異常に着目した神経機能障害メカニズムの解明

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110528
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 神経機能障害 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / シナプス

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、それぞれ異なる蛋白質がミスフォールディング・凝集を生じ、その結果細胞レベル・個体レベルで可逆性の神経機能障害を来たして、神経症状を発症すると考えられている。本研究では、疾患モデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニング、および２光子レーザー顕微鏡を用いたin vivoイメージングにより、シナプス機能異常が関わる神経機能障害のメカニズムを分子から形態レベルまで包括的に解明することを目的として、以下の研究を行った。
１）PolyQ病ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによる神経機能障害関連遺伝子の同定：PolyQ病モデルショウジョウバエにおける神経機能障害に関わるシナプス関連遺伝子に対してdsRNAを発現するトランスジェニックショウジョウバエを作製した。
２）In vivoイメージング技術を用いたPolyQ病マウスのシナプス機能異常の解明：２光子レーザー顕微鏡を用いたシナプス動態のin vivo time-lapseイメージングを行った。その結果、発症前の発達期から大脳皮質ニューロンのシナプス後部構造（スパイン）の生成／消滅速度（ターンオーバー）率が異常亢進しており、シナプス成熟が遅延していることが示唆された。以上の結果から、晩発性に発症する神経変性疾患の神経機能障害の根底には、発達期のシナプス成熟障害が寄与する可能性が示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of Protein Misfolding/Aggregation Using Polyglutamine Binding Peptide QBP1 as a Therapy for the Polyglutamine Diseases. (2013)
  • Author(s): H. Akiko Popiel
  • Journal Title: Neuro therapeutics Volume: (印刷中) Issue: 3 Pages: 440-446
  • DOI: 10.1007/s13311-013-0184-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 認知症におけるシナプス病態 (2013)
  • Author(s): 畑中悠佑、和田圭司、永井義隆
  • Journal Title: Dementia Japan Volume: 印刷中
• [Journal Article] Knockdown of the Drosophila Fused in Sarcoma (FUS) homologue causes deficient locomotive behavior and shortening of motoneuron terminal branches. (2012)
  • Author(s): Sasayama, H., Shimamura, M., Tokuda, T., Azuma, Y., Yoshida, T., Mizuno, T., Nakagawa, M., Fujikake, N., Nagai, Y. and Yamaguchi, M
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7(6), Issue: 6 Pages: e39483-e39483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039483
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium leak through ryanodine receptor is involved in neuronal death induced by mutant huntingtin (2012)
  • Author(s): Suzuki M., Nagai Y., Wada K., Koike T
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun Volume: 429(1-2) Issue: 1-2 Pages: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hsp40 Gene Therapy Exerts Therapeutic Effects on Polyglutamine Disease Micevia a Non-Cell Autonomous Mechanism. (2012)
  • Author(s): H. Akiko Popiel
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 11 Pages: e51069-e51069
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051069
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Journal Title: 臨床神経学 Volume: 52 Pages: 874-876
  • NAID: 130004505190
• [Journal Article] ショウジョウバエなど小動物を用いた筋萎縮性側索硬化症モデル (2012)
  • Author(s): 藤掛伸宏
  • Journal Title: 神経内科 Volume: 76 Pages: 266-274
• [Journal Article] Genetic and clinical analysis in a Chinese parkinsonism-predominant spinocerebellar ataxia type 2 family (2011)
  • Author(s): Sun, H.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 56 Issue: 4 Pages: 330-334
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parkinson's disease-associated mutations in alpha-synuclein and UCH-L1 inhibit the unconventional secretion of UCH-L1 (2011)
  • Author(s): Konya, C.
  • Journal Title: Neurochem Int Volume: 59 Issue: 2 Pages: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2011.05.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The aggregation inhibitor peptide QBP1 as a therapeutic molecule for the polyglutamine neurodegenerative diseases (2011)
  • Author(s): H.Akiko Popiel
  • Journal Title: Journal of Atnino Acids Volume: 2011 Pages: 265084-265084
  • DOI: 10.4061/2011/265084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ショウジョウバエモデルから解明されたTDP-43プロテイノパチーの分子病態 (2011)
  • Author(s): 永井義隆
  • Journal Title: Dementia Japan Volume: 25 Pages: 129-136
• [Journal Article] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • Author(s): 永井義隆
  • Journal Title: 臨床神経学 Volume: 51 Pages: 1108-1110
• [Presentation] Aggregation of TDP-43 is triggered by insufficiency of microtubule-dependent transport in the cytoplasm, leading to neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • Author(s): Fujikake N., Kimura N., Saitoh Y., Yokoseki A., Onodera O., Wada K., Nagai Y.
  • Organizer: 11th International Conference on Alzheimer’s Parkinson’s Diseases (AD/PD 2013)
  • Place of Presentation: Florence, Italy
  • Year and Date: 2013-03-06
• [Presentation] Toxic protein conformational transition and amyloid fibril formation in the polyglutamine diseases (2013)
  • Author(s): Nagai Y.
  • Organizer: International Symposium on Amyloidosis - Intra and extracellular amyloid formation mechanism in amyloidosis
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Invited
• [Presentation] 神経変性疾患に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略 (2013)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 東京医科歯科大学連携大学院セミナー
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] Increased dendritic spine dynamics is an early feature in a SCA1 model mouse (2012)
  • Author(s): Hatanaka Y., Wada K., Nagai Y.
  • Organizer: 2012 CSH Asia meeting: Neural Circuit Basis of Behavior and its Disorders
  • Place of Presentation: Suzhou, China
  • Year and Date: 2012-11-05
• [Presentation] Aggravation of neurodegeneration by high-nutrient diet in Drosophila models of neurodegenerative diseases (2012)
  • Author(s): Suzuki M., Fujikake N., Wada K., Nagai Y.
  • Organizer: Keystone Symposia on Aging and Diseases of Aging
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2012-10-22
• [Presentation] Disruption of microtubule-dependent transport of TDP-43 triggers aggregation of TDP-43, leading to neurodegeneration in Drosophila models of human disease (2012)
  • Author(s): 藤掛伸宏、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • Organizer: 第10回 日本ショウジョウバエ研究集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-10-13
• [Presentation] High-nutrient diet aggravates neurodegeneration through metabolic signaling pathways in Drosophila models of neurodegenerative diseases (2012)
  • Author(s): 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • Organizer: 第10回 日本ショウジョウバエ研究集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-10-13
• [Presentation] Molecular targeted therapy against the toxic protein conformation and aggregation for the polyglutamine neurodegenerative disorders (2012)
  • Author(s): Nagai Y.
  • Organizer: Max Planck Institute National Center of Neurology and Psychiatry Joint Symposium
  • Place of Presentation: Munich, Germany
  • Year and Date: 2012-10-03
  • Invited
• [Presentation] Exosome-mediated cell-to-cell transmission of heat shock proteins contributes to the maintenance of protein homeostasis (2012)
  • Author(s): Takeuchi T., Fujikake N., Wada K., Nagai Y.
  • Organizer: EMBO Symposium on Quality Control
  • Place of Presentation: Heidelberg, Germany
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] 微小管依存的輸送の障害によりTDP-43の細胞質蓄積が促進され、ALSモデルショウジョウバエの神経変性を増悪する (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第35回 日本神経科学会（シンポジウム）
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2012-09-18
  • Invited
• [Presentation] 微小管依存的輸送の障害はTDP-43の細胞質蓄積、オリゴマー形成を促進し、ALSにおける神経変性を惹き起こす (2012)
  • Author(s): 藤掛伸宏、木村展之、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • Organizer: 第35回 日本神経科学会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] パーキンソン病モデルショウジョウバエにおけるα-synuclein毒性はglucocerebrosidaseの機能喪失により増悪する (2012)
  • Author(s): 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • Organizer: 第35回 日本神経科学会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] SCA1モデルマウスにおけるプルキンエ細胞の樹状突起の初期変化とアストロサイト病変の検討 (2012)
  • Author(s): 古田晶子、永井義隆、和田圭司、内山安男、H. Brent Clark
  • Organizer: 第53回 日本神経病理学会総会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2012-06-28
• [Presentation] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第53回 日本神経学会学術大会（教育講演）
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-05-22
  • Invited
• [Presentation] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの病態においてp62は保護的に機能している (2012)
  • Author(s): 斉藤勇二、藤掛伸宏、岡本佑馬、和田圭司、永井義隆
  • Organizer: 第53回 日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-05-22
• [Presentation] TDP-43とFUSはショウジョウバエモデルにおいて相乗的に神経変性を惹き起こす (2012)
  • Author(s): 藤掛伸宏、高橋光里、斉藤勇二、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • Organizer: 第53回 日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-05-22
• [Presentation] SCA6トランスジェニックショウジョウバエによるCav2.1のCTF毒性の検証 (2012)
  • Author(s): 石黒太郎、石川欽也、藤掛伸宏、永井義隆、水澤英洋
  • Organizer: 第53回 日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-05-22
• [Presentation] Non-cell autonomous therapeutic effects of Hsp40 on polyglutamine disease models via its exosome-mediated secretion (2012)
  • Author(s): Nagai Y., Takeuchi T., Popiel H.A., Wada K.
  • Organizer: 2nd International Conference of Neural Cell Culture
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Invited
• [Presentation] 神経変性疾患に対するタンパク質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略－ポリグルタミン病をモデルとして (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 東京医科大学 大学院講義
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 神経変性疾患に対するタンパク質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略－ショウジョウバエモデルを活用して (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 東北大学神経内科リサーチセミナー
  • Place of Presentation: 宮城
  • Invited
• [Presentation] パーキンソン病モデルショウジョウバエにおけるゴーシェ病原因遺伝子glucocerebrosidaseの役割 (2012)
  • Author(s): 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、上村匡、永井義隆
  • Organizer: 第10回 神経科学研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした神経変性疾患の治療戦略－ポリグルタミン病をモデルとして (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 東京大学薬学系研究科大学院講義
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 神経変性疾患の克服をめざして－蛋白質の構造異常・凝集を標的として－ (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 東京都立神経病院カンファレンス
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] ショウジョウバエモデルを用いた神経変性疾患の病態治療研究～ALSモデルを中心に～ (2012)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 神経疾患のモデル動物研究会
  • Place of Presentation: 大阪(招待講演)
• [Presentation] Molecular mechanism of novel unconventional secretion of Hsp40 to function extracellularly (2011)
  • Author(s): Nagai Y.
  • Organizer: 6th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • Place of Presentation: Garga, Italy
• [Presentation] Hsp40 exerts non-cell autonomous therapeutic effects on polyglutamine disease mice via its unconventional secretion (2011)
  • Author(s): Popiel H.A.
  • Organizer: 6th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • Place of Presentation: Garga, Italy
• [Presentation] 異常凝集病と病態 (2011)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 平成23年度大阪大学蛋白質研究所セミナー「蛋白質異常凝集の原理と制御」
  • Place of Presentation: 大阪(招待講演)
• [Presentation] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 愛知(招待講演)
• [Presentation] 神経変性疾患の創薬に向けた動物モデル～筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を中心に～ (2011)
  • Author(s): 永井義隆
  • Organizer: 技術情報協会セミナー「神経変性疾患に求められる薬剤プロファイルと試験デザイン」
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
• [Presentation] 凝集阻害分子の遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスに対する治療効果 (2011)
  • Author(s): ポピエル明子
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 愛知
• [Presentation] TDP-43を発現するALSモデルショウジョウバエにおけるオートファジー系蛋白質分解の関与 (2011)
  • Author(s): 藤掛伸宏
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 愛知
• [Presentation] ポリグルタミン病モデルマウスに対する凝集阻害分子の遺伝子治療による効果 (2011)
  • Author(s): ポピエル明子
  • Organizer: 平成23年度包括型脳科学研究推進支援ネットワーク夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 兵庫
• [Presentation] HSP40は新規の細胞外分泌機序によりポリグルタミン病モデルに対して細胞非自律的な治療効果を発揮する (2011)
  • Author(s): 武内敏秀
  • Organizer: 第34回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 神奈川
• [Presentation] 高栄養負荷は神経変性疾患モデルショウジョウバエにおける神経変性を増悪する (2011)
  • Author(s): 鈴木マリ
  • Organizer: 第34回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 神奈川
• [Presentation] エクソソームを介したHsp40の細胞外分泌 (2011)
  • Author(s): 武内敏秀
  • Organizer: 第6回臨床ストレス応答学会
  • Place of Presentation: 愛知
• [Book] ＜アクチュアル 脳・神経疾患の臨床⑤＞「小脳と運動失調」 (2013)
  • Author(s): 永井義隆
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 中山書店
• [Book] 稀少疾患・難病の診断／治療技術と製品開発 (2012)
  • Author(s): 永井義隆、和田圭司
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 技術情報協会
• [Remarks] ホームページ
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html