ＩＬ１ＲＡＰＬ１によるシナプス形成調節と精神遅滞・自閉症の発症機構の解明

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110530
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 吉田 知之 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372367)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2012: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: シナプス / 知的障害 / 自閉症 / シナプスオーガナイザー

Outline of Annual Research Achievements

① 知的障害・自閉症の原因遺伝子産物Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1(IL1RAPL1)は受容体型チロシンキナーゼ(PTP)δとの結合を介して興奮性シナプスを誘導するシナプスオーガナイザーであることを明らかにしていた。さらにIL-1受容体複合体の共通サブユニットであるIL-1RAcPタンパク質は中枢神経系においては細胞接着分子として機能し、PTPδとの結合を介して興奮性シナプス形成を担うことを見出した。IL1RAPL1及びIL-1RAcPのダブルノックアウトマウスの解析からIL-1RAcPはIL1RAPL1の機能の一部を補完することも明らかとなった。
② IL1RAPL1-PTPδによるシナプス形成シグナルは同じく神経発達障害の原因遺伝子産物として知られるNeuroligin-Neurexinによるシナプス形成シグナルを抑制することを見出した。これらの異なるシナプスオーガナイザーシグナル間のクロストークの異常が自閉症等の神経発達障害の原因となる可能性が示唆された。
③ IL1RAPL1欠損マウスでは、各種学習の遅れ、記憶の長期保持の障害、社会性行動の異常、行動の柔軟性の障害など知的障害、自閉症の症状に関連した表現型が認められた。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] GluRδ2 assembles four neurexins into trans-synaptic triad to trigger synapse formation (2012)
  • Author(s): Lee, S., Uemura, T., Yoshida, T., Mishina, M.
  • Journal Title: J.Neurosci. Volume: 32 Issue: 13 Pages: 4688-4701
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5584-11.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanism of parallel fiber-Purkinje cell synapse formation (2012)
  • Author(s): Masayoshi Mishina, Takeshi Uemura, Misato Yasumura and Tomoyuki Yoshida
  • Journal Title: Frontiers in Neural Circuits Volume: 6 Pages: 90-90
  • DOI: 10.3389/fncir.2012.00090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-1 receptor accessory protein organizes neuronal synaptogenesis as a cell adhesion molecule (2012)
  • Author(s): T.Yoshida
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 32 Issue: 8 Pages: 2588-2600
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4637-11.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glutamate receptor δ1 induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons by interacting with neurexins through cerebellin pecursor protein (Cbln)subtypes (2012)
  • Author(s): Yasumura, M., Yoshida, T., Lee, S., Uemura, T., Joo, J., Mishina, M.
  • Journal Title: J.Neurochem. Volume: (E-pub on 24 Jan 2012) Issue: 5 Pages: 705-716
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07631.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-1 receptor accessory protein-like 1 associated with mental retardation and autism mediates synapse formation by trans-synaptic interaction with protein tyrosine phosphatase δ (2011)
  • Author(s): T.Yoshida
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 31 Issue: 38 Pages: 13485-13499
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2136-11.2011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein tyrosine phosphataseσregulates the synapse number of zebrafish olfactory sensory neurons (2011)
  • Author(s): Chen, X., Yoshida, T., Sagara, H., Mikami, Y. and Mishina, M
  • Journal Title: J. Neurochem Volume: 119 Issue: 3 Pages: 532-543
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07411.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Interleukin-1 receptor accessory protein functions as a neuronal cell adhesion molecule to organize synaptogenesis (2012)
  • Author(s): 吉田知之
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、愛知県
  • Year and Date: 2012-09-20
• [Presentation] GluRδ2 regulates synapse formation by clustering four Neurexines through triad formation (2012)
  • Author(s): 植村健
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、愛知県
  • Year and Date: 2012-09-20
• [Presentation] PTPσはゼブラフィッシュ嗅神経細胞軸索終末のシナプスの数を調節する
  • Author(s): 陳西貴
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [Presentation] グルタミン酸受容体δ２はCbln1を介してα-およびβ-neurexinと結合し小脳シナプス形成を調節する
  • Author(s): 植村健
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [Presentation] グルタミン酸受容体δ1はCblnサブタイプを介してNeurexinと相互作用することで、大脳皮質の抑制性プレシナプスの分化をより強く誘導する
  • Author(s): 安村美里
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [Presentation] 大脳のCblnサブタイプはneurexinの特異的バリアントと相互作用することにプレシナプスの分化を誘導する
  • Author(s): 朱宰烈
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [Presentation] 精神遅滞・自閉症関連タンパク質IL1RAPL1はシナプス形成誘導因子である
  • Author(s): 吉田知之
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [Presentation] Mini-exon peptides of protein tyrosine phosphatase δ determine the interaction with IL1RAPL1 for synapse formation
  • Author(s): 城島知子
  • Organizer: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • Place of Presentation: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [Presentation] Trans-synaptic triad of postsynaptic GluRδ2, Cbln1, and presynaptic NRXN essential for cerebellar synapse formation
  • Author(s): 植村健
  • Organizer: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • Place of Presentation: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [Presentation] Regulation of synapse number by protein tyrosine phosphatase σ
  • Author(s): 陳西貴
  • Organizer: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • Place of Presentation: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [Presentation] Presynaptic differentiation of cortical neurons by cerebellin precursor protein (Cbln) subtypes and Neurexin variants interaction
  • Author(s): 朱宰烈
  • Organizer: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • Place of Presentation: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [Presentation] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism organizes synaptogenesis through trans-synaptic interaction with PTPδ
  • Author(s): 吉田知之
  • Organizer: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • Place of Presentation: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [Presentation] Trans-synaptic interaction of Glutamate receptor δ1 and neurexins through Cbln subtypes induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons
  • Author(s): 安村美里
  • Organizer: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • Place of Presentation: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [Presentation] Interaction among GluRδ2, Cbln1 and NRXN1β in the trans-synaptic triad essential for cerebellar synapse formation
  • Author(s): 李聖眞
  • Organizer: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • Place of Presentation: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [Presentation] IL1RAPL1 Associated with Mental Retardation and Autism Organizes Synapse Formation through Trans-Synaptic Interaction with PTPδ
  • Author(s): 三品昌美
  • Organizer: Cell Symposia: Autism Spectrum Disorders: From Mechanisms to Therapies
  • Place of Presentation: ウォルター ワシントン コンベンションセンター (アメリカ合衆国ワシントン)
• [Presentation] Tetrameric GluRδ2 for cerebellar synapse formation
  • Author(s): 李聖眞
  • Organizer: Society for Neuroscience 41th Annual Meeting
  • Place of Presentation: ウォルター ワシントン コンベンションセンター (アメリカ合衆国ワシントン)
• [Presentation] Glutamate receptor δ1 preferentially stimulates inhibitory synapse formation of cortical neurons
  • Author(s): 安村美里
  • Organizer: Society for Neuroscience 41th Annual Meeting
  • Place of Presentation: ウォルター ワシントン コンベンションセンター (アメリカ合衆国ワシントン)
• [Presentation] GluRδ2はNeurexinを四量体化する事によってシナプス形成を誘導する
  • Author(s): 李聖眞
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都府 京都市)
• [Presentation] 精神遅滞、自閉症の原因遺伝子産物IL1RAPL1はPTPδとトランスシナプティック複合体を形成して興奮性シナプス形成を誘導する
  • Author(s): 吉田知之
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都府 京都市)
• [Presentation] 知的障害・自閉症関連蛋白質IL1RAPL1による興奮性シナプスでのAMPA型グルタミン酸受容体局在・輸送機構の調節
  • Author(s): 林崇
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都府 京都市)