発達臨界期の環境がストレス応答および性機能制御回路におよぼす作用とその破綻

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110533
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 河田 光博 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60112512)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 性機能 / ステロイドホルモン / 受容体 / ストレス応答 / イメージング / 臨界期 / 海馬神経細胞 / 樹状突起スパイン / 発達臨界期 / DNAメチル化 / ヒストン脱アセチル化

Outline of Annual Research Achievements

神経系の発達臨界期におけるホルモン環境の変化が、成長後の成熟期での脳や脊髄における構造的性差形成や性行動を含む神経内分泌学的変化をもたらすのか、分子・細胞・組織・個体行動の観点から追究した。神経系の性決定要因は、雄の胎児期や新生児期でのテストステロンサージにあると報告されていることから、まず、テストステロンの作用について解析した。新生児ラットの思春期までの時期を３期（第１週、第２週、第３週）に分け、それぞれの時期にアンドロゲン受容体のアンタゴニストであるフルタミドを投与した。その結果、生後１週から２週にかけてアンドロゲン受容体が作用しないと、成熟期での雄の性行動が有意に減弱することが判明した。性的二型核である視束前野や腰仙髄の球海綿体筋支配神経核の大きさや細胞数には変化は見られず、また血中テストステロン量においても差異は認められなかった。一方、成熟期における海馬神経細胞に対するアンドロゲン作用について、Thy-1GFPトランスジェニックマウスを用いた研究から、アンドロゲン作用はCA1領域の海馬錐体細胞の樹状突起の近位部において著明にその影響を受け、樹状突起上のシナプス部位である棘（スパイン）の数がアンドロゲンによって左右され、精巣摘出で減少、精巣摘出後テストステロン補充投与によってコントロールレベルに戻ることが示された。また、同様のことがスパイン数のみならず、スパイン形態に影響を与え、精巣摘出でmushroom型は減少、代わってthin型の増加、精巣摘出後のテストステロン投与によってコントロールレベルに戻ることが判明した。それと同時に、BDNFやPSD-95のタンパクも変化することが明らかとなった。また、エストロゲン受容体のDNAメチル化、ヒストン脱アセチル化酵素の雄性行動におよぼすエピジェネティック作用機構について、行動神経内分泌学的に精査し、その意義について考察した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Scaffold attachment factor B (SAFB)1 and SAFB2 cooperatively inhibit the intranuclear mobility and function of ERalpha. (2013)
  • Author(s): Takashi Hashimoto
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry Volume: 22 Issue: 9 Pages: 197-205
  • DOI: 10.1002/jcb.24182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] G protein-coupled receptor 30 contributes to improved remyelination after cuprizone-induced demyelination. (2013)
  • Author(s): Hirahara Y., Matsuda K. I., Yamada H., Saitou A., Morisaki K., Takanami K., Boggs J. M., Kawata M.
  • Journal Title: Glia Volume: 61 Issue: 3 Pages: 420-431
  • DOI: 10.1002/glia.22445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fetal exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin transactivates aryl hydrocarbon receptor-responsive element III in the tyrosine hydroxylase immunoreactive neurons of the mouse midbrain (2013)
  • Author(s): Tanida T, Tasaka K, Akahoshi E, Ishihara-Sugano M, Saito M, Kawata S, Danjo M, Tokumoto J, Mantani Y, Nagahara D, Tabuchi Y, Yokoyama T, Kitagawa H, Kawata M, Hoshi N
  • Journal Title: Journal of Applied Toxicology Volume: Jan 8 Issue: 2 Pages: 1099-1263
  • DOI: 10.1002/jat.2839
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 17beta- estradiol induces rapid phosphorylation of cofilin and cytoskeletal reorganization at the membrane leading edges of cultured oligodendrocytes. (2013)
  • Author(s): Hirahara Yukie
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 235 Pages: 187-199
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.12.070
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nurture : effects of intrauterine position on behaviour. (2013)
  • Author(s): Kawata M
  • Journal Title: J Neuroendocrinol Volume: 25 Issue: 4 Pages: 422-423
  • DOI: 10.1111/jne.12026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid signaling of steroid hormones in the vertebrate nervous system (2012)
  • Author(s): Sakamoto H, Takahashi H, Matsuda K I, Nishi M, Takanami K, Ogoshi M, Sakamoto T, Kawata M
  • Journal Title: Frontiers in Bioscience Volume: 17 Issue: 1 Pages: 996-1019
  • DOI: 10.2741/3970
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical analysis of the effects of estrogen on intraarticular neurogenic inflammation in a rat anterior cruciate ligament transection model of osteoarthritis (2012)
  • Author(s): Yoshida A, Morihara T, Matsuda K I, Sakamoto H, Arai Y, Kida Y, Kawata M, and Kubo T
  • Journal Title: Connect Tissue Res Volume: 53 Issue: 3 Pages: 197-206
  • DOI: 10.3109/03008207.2011.628059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oestrogen-dependent suppression of pulsatile luteinising hormone secretion and kissl mRNA expression in the arcuate nucleus during late lactation in rats. (2012)
  • Author(s): 山田俊児
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 24 Issue: 9 Pages: 1234-1242
  • DOI: 10.1111/j.1365-2826.2012.02330.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic mechanisms are involved in sexual differentiation of the brain (2012)
  • Author(s): Matsuda K. I., Mori H., Kawata M
  • Journal Title: Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders Volume: 13 Issue: 3 Pages: 163-171
  • DOI: 10.1007/s11154-012-9202-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Testosterone has sublayer-specific effects on dendritic spine maturation mediated by BDNF and PSD-95 in pyramidal neurons in the hippocampus CA1 area (2012)
  • Author(s): Li M, Masugi-Tokita M, Takanami K, Yamada S, Kawata M
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1484 Pages: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2012.09.028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Positive effect on bone fusion by the combination of platelet-rich plasma and a gelatin beta-tricalcium phosphate sponge : a study using a posterolateral fusion model of lumbar vertebrae in rats (2012)
  • Author(s): Okamoto S I, Ikeda T, Sawamura K, Nagae M, Hase H, Mikami Y, Tabata Y, Matsuda K I, Kawata M, and Kubo T
  • Journal Title: Tissue Eng Part A Volume: 18 Issue: 1-2 Pages: 157-66
  • DOI: 10.1089/ten.tea.2011.0283
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly visible expression of an oxytocin-monomeric red fluorescent protein 1 fusion gene in the hypothalamus and posterior pituitary of transgenic rats (2011)
  • Author(s): Katoh A, Fujihara H, Ohbuchi T, Onaka T, Hashimoto T, Kawata M, Suzuki H, Ueta Y
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 152 Pages: 2768-2774
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intranuclear dynamics of corticosteroid receptors and effects of proteasomal activity in cultured hippocampal neural cells (2011)
  • Author(s): Nishi M, Noriko H H, and Kawata M
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 494 Issue: 1 Pages: 65-69
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2011.02.058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo assessment of peripheral nerve regeneration by diffusion tensor imaging (2011)
  • Author(s): Morisaki S, Kawai Y, Umeda M, Nishi M, Oda R, Fujiwara H, Yamada K, Higuchi T, Tanaka C, Kawata M, Kubo T
  • Journal Title: J Magn Reson Imaging Volume: Vol.33 Issue: 3 Pages: 535-542
  • DOI: 10.1002/jmri.22442
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histone Deacetylation during Brain Development Is Essential for Permanent Masculinization of Sexual Behavior (2011)
  • Author(s): Matsuda K I, Mori H, Nugent B M, Pfaff D W, McCarthy M M, Kawata M
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 152 Pages: 2760-2767
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ラット脳内におけるサクシニル-CoA:3-ケト酸 CoA 転移酵素の詳細な分布について (2013)
  • Author(s): 森浩子, 松田賢一, 山脇正永, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] GFP トランスジェニックマウスを用いたエストロゲン受容体α陽性細胞の可視化とエストロゲンシグナル抑制の影響 (2013)
  • Author(s): 松田賢一, 柳沢美歩, 佐野一広, Musatov Sergei, 塚原伸治, 小川園子, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 三叉神経におけるガストリン放出ペプチドの発現解析 (2013)
  • Author(s): 高浪景子, 松田賢一, 坂本浩隆, 井上海平, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 交尾刺激で活性化する中脳中心灰白質の神経細胞の解析 (2013)
  • Author(s): 山田俊児, 戸村暢成, 八代敦子, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 幼若期におけるアンドロゲン受容体阻害の神経系に対する影響 (2013)
  • Author(s): 大矢未来, 山田俊児, 松田賢一, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] mGluR7ノックアウトマウスにおける攻撃行動の異常 (2013)
  • Author(s): 馬杉（時田）美和子, Peter J. Flor, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] ラット声帯におけるステロイドホルモン受容体の発現 (2013)
  • Author(s): 椋代茂之, 松田賢一, 杉山庸一郎, 西尾健志, 坂東秀樹, 廣田隆一, 久育男, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] エストロゲン関連受容体ERRとエストロゲン受容体ERαのライブセル・イメージング (2013)
  • Author(s): 谷田任司, 松田賢一, 山田俊児, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 転写共役因子SAFBの脳内局在とエストロゲン受容体αとの共存 (2013)
  • Author(s): 橋本隆, 松田賢一, 西真弓, 河田光博
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] かゆみの伝達に関わる一次感覚神経の組織学解析 (2013)
  • Author(s): 高浪景子, 坂本浩隆, 松田賢一, 佐藤慧太, 井上海平, 山田俊児, 谷田任司, 越智拓海, 坂本竜哉, 河田光博
  • Organizer: 日本行動神経内分泌研究会・第３回関西支部勉強会
  • Place of Presentation: 岡山大学理学部附属牛窓臨海実験所（岡山）
  • Year and Date: 2013-03-08
• [Presentation] 幼若期のアンドロゲン受容体阻害が神経系の雄性化に対する影響 (2013)
  • Author(s): 松田賢一, 大矢未来, 山田俊児, 河田光博
  • Organizer: 日本行動神経内分泌研究会・第３回関西支部勉強会
  • Place of Presentation: 岡山大学理学部附属牛窓臨海実験所（岡山）
  • Year and Date: 2013-03-08
• [Presentation] エストロゲン関連受容体ERRの形態・分子イメージング (2012)
  • Author(s): 谷田任司, 松田賢一, 山田俊児, 河田光博
  • Organizer: 第８８回日本解剖学会近畿支部学術集会
  • Place of Presentation: 神戸大学瀧川記念学術交流会（兵庫）
  • Year and Date: 2012-12-01
• [Presentation] 「視床下部―下垂体系機能」Sesson1:New aspects of hypothalamo-pituitary function. (2012)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 第３９回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2012-09-28
  • Invited
• [Presentation] Gonadal steroid hormomes affect neuronal function and morphology in the developmental and adult brain. (2012)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 第３９回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2012-09-28
  • Invited
• [Presentation] 性行動を制御する神経回路：交尾刺激で活性化する中脳中心灰白質の神経細胞の特性について (2012)
  • Author(s): 山田俊児, 戸村暢成, 八代敦子, 河田光博
  • Organizer: 第３９回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2012-09-28
• [Presentation] ラット感覚神経系における痒み関連分子ガストリン放出ペプチドの局在 (2012)
  • Author(s): 高浪景子, 松田賢一, 坂本浩隆, 井上海平, 河田光博
  • Organizer: 第３９回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2012-09-28
• [Presentation] ERαプロモーター制御下にGFPを発現する神経細胞におけるアデノ随伴ウイルスを用いたERα発現抑制 (2012)
  • Author(s): 松田賢一, 柳沢美歩, 佐野一広, Sergei Musatov, 塚原伸治, 小川園子, 河田光博
  • Organizer: 第３９回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2012-09-28
• [Presentation] ラット掻破行動におけるエストロゲンの役割 (2012)
  • Author(s): 高浪景子, 松田賢一, 坂本浩隆, 井上海平, 河田光博
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 転写共役因子SAFBの脳内局在とERαとの相互作用 (2012)
  • Author(s): 橋本隆, 松田賢一, 西真弓, 河田光博
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] オリゴデンドロサイトにおける膜型エストロゲン受容体GPER1の生理機能 (2012)
  • Author(s): 平原（和田）幸恵, 若林毅俊, 森徹自, 松田賢一, 小池太郎, 高森康晴, 河田光博, 山田久夫
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 核内エストロゲン関連受容体ERRγのラット脳における局在 (2012)
  • Author(s): 谷田任司, 山田俊児, 松田賢一, 河田光博
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] mGluR7ノックアウトマウスにおける攻撃行動と嗅覚の異常 (2012)
  • Author(s): 馬杉-時田美和子, 河田光博
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] テストステロンの発達臨界期および成熟期における脳・脊髄神経系に対する行動・神経内分泌学的作用機構 (2012)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 第３回テストステロン研究会
  • Place of Presentation: 福岡大学病院メディカルホール（福岡）
  • Year and Date: 2012-09-14
  • Invited
• [Presentation] 行動神経内分泌における形態科学の位置づけと将来 (2012)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 第17回日本行動神経内分泌研究会全国集会
  • Place of Presentation: 関西セミナーハウス（京都）
  • Year and Date: 2012-08-30
  • Invited
• [Presentation] 痒覚調節に関わる性ホルモンの作用：掻破行動解析 (2012)
  • Author(s): 高浪景子, 松田賢一, 坂本浩隆, 井上海平, 河田光博
  • Organizer: 第17回日本行動神経内分泌研究会全国集会
  • Place of Presentation: 関西セミナーハウス（京都）
  • Year and Date: 2012-08-30
• [Presentation] mGluR7 ノックアウトマウスにおける社会的行動の異常 (2012)
  • Author(s): 馬杉（時田）美和子, Peter Josef Flor, 河田光博
  • Organizer: 第17回日本行動神経内分泌研究会全国集会
  • Place of Presentation: 関西セミナーハウス（京都）
  • Year and Date: 2012-08-30
• [Presentation] Effects of gonadal steroid hormones on the nervous system : From molecular imaging to behavior. (2012)
  • Author(s): Kawata M
  • Organizer: 14th International congress of histochemistry and cytochemistry.(ICHC KYOTO 2012)
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2012-08-26
  • Invited
• [Presentation] Live cell imaging analysis of nuclear mobility of ERα: Effect of SAFB1/2 corepressors. (2012)
  • Author(s): Hashimoto T, Matsuda K, Nishi M, Kawata M
  • Organizer: 14th International congress of histochemistry and cytochemistry(ICHC KYOTO 2012)
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2012-08-26
• [Presentation] Testosterone regulates hippocampal dendritic spine morphology by enhancing brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression level. (2012)
  • Author(s): Li M, Masugi-Tokita M, Kawata M
  • Organizer: 14th International congress of histochemistry and cytochemistry(ICHC KYOTO 2012)
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2012-08-26
• [Presentation] The effect of estrogen on astrocytes in the rat brainstem. (2012)
  • Author(s): Yamada S, Kawata M
  • Organizer: 14th International congress of histochemistry and cytochemistry(ICHC KYOTO 2012)
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2012-08-26
• [Presentation] Expression and function of the G protein-coupled receptor 30 in oligodendrocyte. (2012)
  • Author(s): Hirahara Y, Wakabayashi T, Mori T, Matsuda K, Koike T, Takamori Y, Kawata M and Yamada H
  • Organizer: 14th International congress of histochemistry and cytochemistry(ICHC KYOTO 2012)
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2012-08-26
• [Presentation] 転写共役因子SAFB2による、エストロゲン受容体の動態と機能抑制 (2011)
  • Author(s): 橋本隆, 松田賢一, 河田光博
  • Organizer: 第1回4大学連携研究フォーラム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-12-09
• [Presentation] 海馬CA1の錐体細胞に対するテストステロンの作用 (2011)
  • Author(s): 李美花, 馬杉(時田)美和子, 河田光博
  • Organizer: 第1回4大学連携研究フォーラム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-12-09
• [Presentation] アンドロゲン受容体の細胞内動態と性機能への関与 (2011)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 神経系と内分泌系の接点から生体システムを考える:分子イメージング、形態、機能、そして行動 (2011)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 日本下垂体研究会第26回学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
• [Presentation] 性ホルモン作用と受容体、行動制御の分子メカニズム (2011)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 基礎医学からみた神経内分泌学の将来 (2011)
  • Author(s): 河田光博
  • Organizer: 第38回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 子宮内環境がラット視床下部エストロゲン受容体の分布に及ぼす影響について (2011)
  • Author(s): 森浩子, 松田賢一, 塚原伸治, 河田光博
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 心的外傷後ストレス障害モデル動物では視索上核オキシトシン発現は減少する (2011)
  • Author(s): 吉井崇喜, 松田賢一, 橋本隆, 西村伊三男, 石田拓也, 土田英人, 河田光博, 福居顯二
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] PTSDモデルラットの脳内におけるCRHの発現変化 (2011)
  • Author(s): 橋本隆, 松田賢一, 河田光博
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] オキシトシンニューロンの脊髄gastrin-releasing peptideニューロン系への遠心性投射の解析 (2011)
  • Author(s): 越智拓海, 佐藤慧太, 佐藤佳亮, 西森克彦, 坂本竜哉, 松田賢一, 河田光博, 坂本浩隆
  • Organizer: 第38回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ラット泌乳期後半におけるパルス状黄体形成ホルモン分泌と弓状核キスペプチン発現はエストロゲン依存性に抑制される (2011)
  • Author(s): 山田俊児, 岩田衣世, 上野山賀久, 前多敬一郎, 束村博子, 河田光博
  • Organizer: 第38回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京