疾患患者由来ｉＰＳ細胞の神経系分化誘導による中枢神経発達障害の病態解析

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110534
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 山本 俊至 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (20252851)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2012: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: iPS細胞 / 発達障害 / 小児 / 疾患iPS細胞 / 中枢神経 / シナプス伝達異常 / 形態異常 / ゲノムコピー数異常

Outline of Annual Research Achievements

小児の発達障害は、神経細胞が発生・発達・成熟していく過程の障害である。
これまでに多くの発達障害患者において、その原因となるゲノム異常を明らかにしてきたが、これらのゲノム異常が真に中枢神経発達障害に関連していることを証明するには、実験動物において再現することが必要となるが、動物種の違いから、ヒトの中枢神経の高度な機能における病態を実験動物で証明するには限界があるという状況であった。そこで、当該疾患患者皮膚線維芽細胞の提供を受け、疾患iPS細胞を樹立し、神経系に分化させることで病態を解明することを着想するに至った。
本研究においては、神経遊走異常のために発達障害を来した患者の皮膚線維芽細胞から疾患iPS細胞を樹立し、神経誘導因子を加えることにより神経系に分化させ、発達障害の原因となる遺伝子がニューロンにどのように機能不全を来たし、細胞のどのような形態異常やあるいはシナプス伝達異常などの生理学的な異常を示すのかを明らかにすることを目指した。
神経遊走機能異常のために大脳皮質形成不全を来し、そのために発達障害を示した患者において、iPS細胞を樹立し、神経系細胞に分化誘導し、遺伝子発現解析を行ったところ、特定の遺伝子発現が低下していることが明らかとなった。別の大脳皮質形成不全患者において確認したところ同様の結果を示していた。このことから、この遺伝子は神経遊走に関連していることが明らかとなった。正常な病理組織で免疫組織染色したところ、この遺伝子は遊走段階の神経細胞で染まったため、この遺伝子が神経遊走に関連していることが確認できた。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Clinical manifestations of Xq28 functional disomy involving MECP2 in one female and two male patients (2013)
  • Author(s): Shimada S, Okamoto N, Hirasawa K, Yoshii K, Tani Y, Sugawara M, Shimojima K, Osawa M, Yamamoto T
  • Journal Title: Am J Med Genet Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MECP2 duplication syndrome in both genders. (2013)
  • Author(s): Shimada S, Okamoto N, Ito M, Arai Y, Momosaki K, Togawa M, Maegaki Y, Sugawara M, Shimojima K, Osawa M, Yamamoto T
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 35(5) Issue: 5 Pages: 411-419
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.07.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel nucleotide mutation leading to a recurrent amino acid alteration in SH3BP2 in a patient with cherubism (2013)
  • Author(s): Sangu N, Shimosato T, Inoda H, Shimada S, Shimojima K, Ando T, Yamamoto T
  • Journal Title: Congenit Anom (Kyoto) Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] De novo triplication of 11q12.3 in a patient with developmental delay and distinctive facial features (2013)
  • Author(s): Yamamoto T, Matsuo M, Shimada S, Sangu N, Shimojima K, Aso S, Saito K.
  • Journal Title: Mol Cytogenet. Volume: 6(1) Issue: 1 Pages: 15-15
  • DOI: 10.1186/1755-8166-6-15
  • NAID: 120007163712
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced PLP1 expression in induced pluripotent stem cells derived from a Pelizaeus-Merzbacher disease patient with a partial PLP1 duplication (2012)
  • Author(s): Keiko Shimojima
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 57 Issue: 9 Pages: 580-586
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.71
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 8p deletion and 9p duplication in two children with electrical status epilepticus in sleep syndrome (2012)
  • Author(s): Nakayama T, et al
  • Journal Title: Seizure Volume: (in press) Issue: 4 Pages: 295-299
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2012.01.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Homozygous c. 14576G> A Variant of<I> RNF213</I> Predicts Early-Onset and Severe Form of Moyamoya Disease (2012)
  • Author(s): Miyatake S, Miyake N, Touho H, Nishimura-T, A, Kondo Y, Okada ; I, Tsurusaki ; Y, Doi H, Sakai H, Saitsu ; H, Shimojima K, Yamamoto T, Higurashi M, Kawahara, N, Kawauchi, H, Nagasaka, K, Okamoto N, Mori, T, Koyano S, Kuroiwa Y, Taguri M, Morita S, Matsuba S, Kure S, Matsumoto N
  • Journal Title: Neurology Volume: 78(11) Issue: 11 Pages: 803-10
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e318249f71f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spinocerebellar ataxias type 27 derived from a disruption of the fibroblast growth factor 14 gene with mimicking phenotype of paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia (2012)
  • Author(s): Shimojima, K., et al
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 34 Issue: 3 Pages: 230-233
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2011.04.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Growth profiles of 34 patients with Wolf-Hirschhorn syndrome (2012)
  • Author(s): Shimoiima, K., et al
  • Journal Title: J Ped Genet Volume: 1 Pages: 33-37
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Jacobsen syndrome due to an unbalanced translocation between 11q23 and 22q11.2 identified at age 40 years (2012)
  • Author(s): Takahashi I, et al
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 158A Issue: 1 Pages: 220-223
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34382
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] マイクロアレイ染色体検査の臨床応用 (2012)
  • Author(s): 山本俊至
  • Journal Title: 日小児誌 Volume: 116 Pages: 32-39
  • NAID: 10030289353
• [Journal Article] Clinical manifestations of the deletion of Down syndrome critical region including DYRK1A and KCNJ6 (2011)
  • Author(s): Yamamoto, T., et al
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 155A Issue: 1 Pages: 113-119
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.33735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Submicroscopic deletion of 12q13 including HOXC gene cluster with skeletal anomalies and global developmental delay (2011)
  • Author(s): Okamoto, N., et al
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 155A Issue: 12 Pages: 2997-3001
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tandem configurations of variably duplicated segments of 22q11.2 confirmed by fiber-FISH analysis (2011)
  • Author(s): Shimojima, K., et al
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 56 Issue: 11 Pages: 810-812
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] West Syndrome Associated with Mosaic Duplication of FOXG1 in a Patient with Maternal Uniparental Disomy of Chromosome 14 (2011)
  • Author(s): Tohyama J, Yamamoto T, Hosoki K, Nagasaki K, Akasaka N, Ohashi T, Kobayashi Y, Saitoh S
  • Journal Title: Am J Med Genet Part A Volume: 155 Issue: 10 Pages: 2584-2588
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34224
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progressive atrophy of the cerebrum in 2 Japanese sisters with microcephaly with simplified gyri and enlarged extraaxial space (2011)
  • Author(s): Hirose M, et al.
  • Journal Title: Neuropediatrics Volume: 42 Issue: 04 Pages: 163-166
  • DOI: 10.1055/s-0031-1287771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Marfanoid hypermobility caused by an 862 kb deletion of Xq22.3 in a patient with Sotos syndrome (2011)
  • Author(s): Shimojima, K., et al
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 155A Issue: 9 Pages: 2293-2297
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Refractory neonatal epilepsy with a de novo duplication of chromosome 2q24.2q24.3 (2011)
  • Author(s): Okumura, A., et al
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 52 Issue: 7 Pages: e66-e69
  • DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03139.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SCN1B is not related to benign partial epilepsy in infancy or convulsions with gastroenteritis (2011)
  • Author(s): Yamashita, S., et al
  • Journal Title: Neuropediatrics Volume: 42 Issue: 04 Pages: 135-137
  • DOI: 10.1055/s-0031-1285837
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 9q22 Deletion--first familial case (2011)
  • Author(s): Siggberg, L., et al
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 6 Issue: 1 Pages: 45-45
  • DOI: 10.1186/1750-1172-6-45
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss-of-function mutation of collybistin is responsible for X-linked mental retardation associated with epilepsy (2011)
  • Author(s): Shimojima, K., et al
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 56 Issue: 8 Pages: 561-565
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.58
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CDKL5 alterations lead to early epileptic encephalopathy in both genders (2011)
  • Author(s): Jao-Shwann Liang, Keiko Shimojima, Rumiko Takayama, Jun Natsume, MinobuShichiji, Kyoko Hirasawa, Kaoru Imai, Tohru Okanishi, Seiji Mizuno, Akihisa Okumura, Midori Sugawara, Tomoshiro Ito, Hiroko Ikeda, Yukitoshi Takahashi, Hirokazu Oguni, Katsumi Imai, Makiko Osawa, Toshiyuki Yamamoto
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 52-10 Issue: 10 Pages: 1835-1842
  • DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03174.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spondylometaphyseal dysplasia with cone-rod dystrophy (2011)
  • Author(s): Kitoh H, Kaneko H, Kondo M, Yamamoto T, Ishiguro N, Nishimura G
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 155A(4) Issue: 4 Pages: 845-9
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.33898
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new microdeletion syndrome of 5q31.3 characterized by severe developmental delays, distinctive facial features, and delayed myelination (2011)
  • Author(s): Shimojima, K., et al
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 155A Issue: 4 Pages: 732-736
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.33891
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adult-onset hereditary pulmonary alveolar proteinosis caused by a single-base deletion in CSF2RB (2011)
  • Author(s): Tanaka, T., et al
  • Journal Title: J Med Genet Volume: 48 Issue: 3 Pages: 205-209
  • DOI: 10.1136/jmg.2010.082586
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced expression by SETBP1 haploinsufficiency causes developmental and expressive language delay indicating a phenotyrpe distinct from Schinzel-Giedion syndrome (2011)
  • Author(s): Filges, I., et al
  • Journal Title: J Med Genet Volume: 48 Issue: 2 Pages: 117-122
  • DOI: 10.1136/jmg.2010.084582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two concurrent chromosomal aberrations involving interstitial deletion in 1q24.2q25.2 and inverted duplication and deletion in 10q26 in a patient with stroke associated with antithrombin deficiency and a patent for amen ovale (2011)
  • Author(s): Kibe, T., et al
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 155A Issue: 1 Pages: 215-220
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.33786
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] てんかん診療最前線アレイCGH法新技術によるてんかんの遺伝子研究 (2011)
  • Author(s): 山本俊至, ら
  • Journal Title: Epilepsy Volume: 5 Pages: 47-52
  • NAID: 40018856476
• [Journal Article] ゲノムコピー数異常と疾患iPS細胞を用いた病態解析 (2011)
  • Author(s): 山本俊至, ら
  • Journal Title: 東京女子医科大学雑誌 Volume: 81 Pages: 215-219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 次世代シーケンサーによる遺伝子解析 (2011)
  • Author(s): 山本俊至
  • Journal Title: 小児科 Volume: 52 Pages: 1591-1597
• [Journal Article] 【神経系におけるiPS細胞iPS細胞の活用も含めた神経機能修復の現状と将来】iPS細胞の小児神経疾患の病態解析への応用 (2011)
  • Author(s): 下島圭子, ら
  • Journal Title: 脳21 Volume: 14 Pages: 218-223
• [Journal Article] 先天性大脳白質形成不全症Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患 (2011)
  • Author(s): 井上健, ら
  • Journal Title: 脳と発達 Volume: 43 Pages: 435-442
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 疾患形成における標的分子の役割成人発症のGM-CSF受容体common β鎖発現異常による先天性肺胞蛋白症症例の分子機序 (2011)
  • Author(s): 元井奈都紀, ら
  • Journal Title: 分子呼吸器病 Volume: 15 Pages: 106-110
• [Journal Article] Pelizaeus-Merzbacher disease caused by a duplication-inverted triplication-duplication in chromosomal segments including the PLP1 region
  • Author(s): Shimojima K, et al
  • Journal Title: Eur J Med Genet Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 疾患の責任遺伝子に関する研究の進歩
  • Author(s): 山本俊至
  • Journal Title: 脳と発達 Volume: (印刷中)
  • NAID: 10030801902
• [Presentation] 細胞遺伝学の進歩 (2012)
  • Author(s): 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-10-25
  • Invited
• [Presentation] エクソーム解析の前にやっておくべきこと (2012)
  • Author(s): 山本俊至
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-10-25
  • Invited
• [Presentation] 先天性小児神経疾患領域における遺伝医学の進歩 (2012)
  • Author(s): 山本俊至
  • Organizer: 第52回日本先天異常学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-07-06
  • Invited
• [Presentation] 疾患患者由来iPS細胞の樹立と病態解析：中枢神経障害への応用 (2012)
  • Author(s): 下島圭子, 山本俊至
  • Organizer: 第54回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-05-17
  • Invited
• [Presentation] 5q31.3新規微細欠失症候群 (2011)
  • Author(s): 下島圭子, ら
  • Organizer: 第34回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-08-11
• [Presentation] A comprehensive nationwide epidemiological survey for Pelizaeus-Merzbacher disease and associated disorders in Japan (2011)
  • Author(s): Inoue, K., et al
  • Organizer: 12th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Montreal
• [Presentation] Loss-of-function mutation of collybistin is responsible for X-linked mental retardation associated with epilepsy (2011)
  • Author(s): Yamamoto, T., et al
  • Organizer: 12th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Montreal
• [Presentation] Skeletal anomalies and severe language disorder with submicroscopic deletion in 12q13 including HOXC cluster (2011)
  • Author(s): Okamoto, N., et al
  • Organizer: 12th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Montreal
• [Presentation] A novel mutation in GPC3 gene in a patient with Simpson-Golabi-Behmel syndrome (2011)
  • Author(s): Nishi, E., et al
  • Organizer: 12th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Montreal
• [Presentation] A new microdeletion syndrome of 5q31.3 characterized by severe developmental delays, distinctive facial features, and delayed myelination (2011)
  • Author(s): Shimojima, K., et al
  • Organizer: 12th International Congress of Human Genetics
  • Place of Presentation: Montreal
• [Presentation] 小児てんかん脳症におけるCDKL5の包括的解析 (2011)
  • Author(s): 山本俊至, ら
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Xq11.1に位置するARHGEF9遺伝子のnullisomyは精神遅滞・てんかんの原因となる (2011)
  • Author(s): 七字美延, ら
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] CDKL5微小欠損に肺炎球菌感染症を反復したIgG2サブクラス欠損症の1例 (2011)
  • Author(s): 那須裕郷, ら
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 中枢神経病態解析を目指したダウン症候群患者由来iPS細胞の樹立 (2011)
  • Author(s): 下島圭子, ら
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 先天性大脳白質形成不全症の診断基準と疾患分類の作成 (2011)
  • Author(s): 井上健, ら
  • Organizer: 第53回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Pelizaeus-Merzbacher病患者由来iPS細胞の樹立と病態解析 (2011)
  • Author(s): 下島圭子, ら
  • Organizer: 第53回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] CDKL5遺伝子異常に伴うてんかんの早期診断の手がかり (2011)
  • Author(s): 今井克美, ら
  • Organizer: 第53回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Schinzel-Giedion症候群の原因遺伝子SETBP1のハプロ不全は非特異的な精神発達遅滞の原因となる (2011)
  • Author(s): 山本俊至, ら
  • Organizer: 第53回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 1p36欠失症候群の本邦における実態と欠失範囲の同定 (2011)
  • Author(s): 山本俊至, ら
  • Organizer: 第53回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 皮質下嚢胞を伴う巨脳性白質脳症の1例 (2011)
  • Author(s): 西村洋子, ら
  • Organizer: 第53回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] トリオサンプルを用いた先天性疾患のエクソーム解析 (2011)
  • Author(s): 山本俊至, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] 新規微細欠失症候群の確立;5q31.3 deletion syndrome (2011)
  • Author(s): 下島圭子, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] Collybistinの機能喪失はてんかんを伴う症候性X連鎖精神発達遅滞の原因となる (2011)
  • Author(s): 山本俊至, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] 14q24.3微細欠失によるEIF2B2のunmasked mutationで発症したVanishing White Metter disease (2011)
  • Author(s): 島田姿野, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] Pelizaeus-Merzbacher病患者由来iPS細胞の樹立と病態解析 (2011)
  • Author(s): 下島圭子, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] 先天性大脳白質形成不全症の統合的研究の推進 (2011)
  • Author(s): 井上健, ら
  • Organizer: 第53回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] MECP2領域微細重複の4例 (2011)
  • Author(s): 島田姿野, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] 新規変異を認めたSimpson-Golabi-Behmel Syndromeの一例 (2011)
  • Author(s): 西恵理子, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] CDKL5変異は男児における難治性てんかん脳症にも関連している (2011)
  • Author(s): 菅原みどり, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Book] 1p36欠失症候群ハンドブック (2012)
  • Author(s): 山本俊至
  • Total Pages: 152
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 臨床遺伝に関わる人のためのマイクロアレイ染色体検査 (2012)
  • Author(s): 山本俊至
  • Total Pages: 306
  • Publisher: 診断と治療社