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アルツハイマー病病理形成におけるニューロン―グリアネットワークの相互作用の解析

Publicly Offered Research

Project AreaGeneration of synapse-neurocircuit pathology
Project/Area Number 23110535
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

岩田 修永  長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70246213)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
Fiscal Year 2012: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / グルタミニルシクラーゼ / ピログルタミル化 / ネプリライシン / ウイルスベクター / 遺伝子治療 / シナプス / 炎症 / ニューロン / グリア細胞
Outline of Annual Research Achievements

アミロイドβペプチド(Aβ)の脳内蓄積がアルツハイマー病(AD)の発症に中核的な役割を果す。アミロイド斑はAD病理を特徴づける異常構造物であるが、これを構成するAβの多くは第1・第2アミノ酸残基の切断と3番目のグルタミン酸が環状にピログルタミル化を受けたAβ3pEである。しかし、現行のモデルマウス(APP tg)では存在量が少なく、モデルマウス脳のアミロイド病理はAD脳と大きく異なる。Aβ3pE-42はAβ1-42 を上回る高い凝集性を示し、アミロイド形成の凝集核となることが示唆されている。本研究では、ピログルタミル化を行う主要酵素グルタミルシクラーゼ(QC)がアストロサイトに局在し、Aβ凝集によって惹起される炎症反応によって誘導されることを明らかにした(論文投稿中)。一方、マウス脳ではQCの大部分は膜画分に存在するのに対して、ヒト剖検脳では可溶性画分に回収された。また、ヒトおよびマウスQCを株化細胞に過剰発現させた実験では、ヒトQCは大部分培養液中から回収されるが、マウスQCは細胞内に留まる率が高いことが判った。これらの結果より、モデルマウスで細胞外Aβ3pEの蓄積が少ないことはQCの動態に関連すると考えられる。
一方、新技術として末梢循環血内に投与し、脳内の神経細胞にだけ遺伝子発現させる遺伝子治療用ベクターの開発を試み、ADモデルマウスに対して実験的遺伝子治療を行い、障害を受けた認知機能を野生型マウスレベルまで回復させることに成功した。従来の脳神経系の遺伝子治療ではベクターを直接脳内に導入する必要があったが、外科的手術を伴うため簡便性に欠け、またベクターの局所注入では広範な脳領域への遺伝子導入は困難であった。今回開発したウイルスベクターは、ADのように脳の広範囲に遺伝子導入を必要とする中枢疾患に応用可能であり、中枢疾患の遺伝子治療概念的進歩をもたらすと言ってよい。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice2013

    • Author(s)
      Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Staufenbiel M, Muramatsu S, Saido TC.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1472-1472

    • DOI

      10.1038/srep01472

    • NAID

      120006985953

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A drug screening platform for Alzheimer's disease with intracellular Aβ oligomers using patient-specific iPSCs2013

    • Author(s)
      Kondo, T., (他24名), Murakami, K., Irie, K., Klein, W. L., Mori, H., Asada, T., Takahashi, R., Iwata, N., Yamanaka, S., Inoue, H
    • Journal Title

      Cell Stem Cell

      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 487-496

    • DOI

      10.1016/j.stem.2013.01.009

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology2012

    • Author(s)
      Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, and Kwak S
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1307-1307

    • DOI

      10.1038/ncomms2303

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nピログルタミル化したアミロイドの病的メカニズムとピログルタミル化酵素阻害薬による治療の可能性2012

    • Author(s)
      岩田修永
    • Journal Title

      臨床神経学

      Volume: 52 Pages: 1162-1164

    • NAID

      130004505092

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Disease modeling of familial Alzheimer's disease using induced pluripotent stem cells.2013

    • Author(s)
      Kondo T.
    • Organizer
      CiRA International Symposium 2013
    • Place of Presentation
      Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2013-03-11
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] iPS細胞技術を応用したアルツハイマー病病態解析と創薬および診断法の開発研究2013

    • Author(s)
      岩田修永
    • Organizer
      世保市医師会勤務医部会総会学術講演会
    • Place of Presentation
      佐世保市
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 血管内投与型脳内発現ウイルスベクターを用いたアルツハイマー病の実験的遺伝子治療2012

    • Author(s)
      服部芳野
    • Organizer
      第29回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      熊本市
    • Year and Date
      2012-12-08
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Aβ分解システムを用いたアルツハイマー病の創薬2012

    • Author(s)
      岩田修永
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌
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      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] アルツハイマー病の分子病態と根本治療に向けた創薬研究の現状と未来2011

    • Author(s)
      岩田修永
    • Organizer
      第1回メトロポリタン脳の老化・認知症フォーラム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-11-29
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      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] アルツハイマー病の分子病態と根本的治療薬の研究・開発の最近の動向2011

    • Author(s)
      岩田修永
    • Organizer
      第10回地域薬剤師卒後教育研修センター講演会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2011-05-28
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] アルツハイマー病の病態と創薬2011

    • Author(s)
      岩田修永
    • Organizer
      平成23年度九州薬科学研究教育連合大学院生合同研修プログラム
    • Place of Presentation
      九重
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  • [Remarks] 新着情報2013年3月18日 Scientific Reports誌に論文が掲載されました。

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/news.html#20130222

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  • [Remarks] 平成24年度薬学部薬科学科卒業研究ポスター発表会において高橋茜学部生が優秀ポスター賞を受賞しました。

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  • [Remarks] 新着情報2013年2月22日  Cell Stem Cell誌に論文が掲載されました。

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/news.html#20130222

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  • [Remarks] 第29回日本薬学会九州支部大会において服部芳野 大学院生が優秀発表賞を受賞しました。

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/news.html#20121208

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      2012 Annual Research Report

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Published: 2013-05-31   Modified: 2018-03-28  

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