細胞の集団的移動と接触阻害の分子メカニズムの解明

• Project Area: Cross-talk between moving cells and microenvironment as a basis of emerging order in multicellular systems
• Project/Area Number: 23111511
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 榎本 篤 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20432255)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2012: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2011: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 集団移動 / 集団浸潤 / Girdin / 細胞運動 / 癌 / 神経芽細胞 / 接触阻害 / がん

Outline of Annual Research Achievements

本研究では細胞の集団的移動と接触阻害を制御する分子機序、および癌細胞において接触阻害が破綻する仕組みを明らかにすることを目的としている。平成24年度までに以下の点について明らかにした。
（１）細胞の集団的移動のメカニズムの解明
以前、私達はアクチン結合分子Girdinのノックアウトマウスおよび変異体導入ノックインマウスにおいて、脳室下帯で新生した神経芽細胞の集団移動（chain migration）が顕著に障害されていることを示した。その集団的移動のメカニズムを明らかにするため、Girdinの結合分子を生化学的手法で探索したところ、ダイニンのintermediate chain（以下DIC）を同定した。一方Girdinの変異体マウスでは神経芽細胞のN-cadherinの膜への局在が異常を示すことを明らかにした。現在、Girdin/DIC間の結合がN-cadherinの局在を制御するメカニズムについて探索している。
（２）癌細胞の集団の先導細胞におけるインテグリンの発現制御機構
以前より私達が機能解析を進めてきた転写調節因子RFP （Ret Finger Protein）が、癌細胞の集団的移動を制御し得る分子であることを見いだしその機能解析を進めている。本年度までにRFPが細胞集団を先導する細胞（leading cell）において転写因子MRTFと結合し、両者の会合が特定のmiRNAの発現制御を介してインテグリンの発現を制御していることを示した。この結果に一致して、扁平上皮癌の臨床検体組織の免疫染色では、癌細胞の集団の先導細胞でRFPおよびインテグリンの高い発現が確認された。上記の結果は、細胞集団の先導細胞とそれを追随する細胞（following cell）において特異的な分子の発現制御機構が存在することを示唆する所見であり、今後その詳細な生物学的意義の解析を検討する必要がある。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Girdin and its phosphorylation dynamically regulate neonatal vascular development and pathological neovascularization in the retina (2013)
  • Author(s): Takanori Ito, Keiichi Komeima, Tetsuhiro Yasuma, Atsushi Enomoto, Naoya Asai, Masato Asai, Sayoko Iwase, Masahide Takahashi, Hiroko Terasaki
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 182 Issue: 2 Pages: 586-596
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.10.012
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Significance of cancer-associatea fibroblasts in the regulation of gene expression in the leading cells of invasive lung cancer (2013)
  • Author(s): An J, Enomoto A, Weng L, et al.
  • Journal Title: J Cancer Res Clin Volume: 139 Issue: 3 Pages: 379-388
  • DOI: 10.1007/s00432-012-1328-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Dishevelled-associating protein Daple controls the non-canonical Wnt/Rac pathway and cell motility (2012)
  • Author(s): Ishida-Takagishi M, Enomoto A, et al.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 3 Issue: 1 Pages: 859-859
  • DOI: 10.1038/ncomms1861
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene in the mouse (2011)
  • Author(s): Kuroda K, et al(計25名)
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 20 Pages: 4666-4683
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NMDA receptor regulates migration of newly generated neurons in the adult hippocampus via Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1) (2011)
  • Author(s): Namba T, et al(計8名)
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 18 Issue: 1 Pages: 34-44
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07282.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Girdin is an intrinsic regulator of neuroblast chain migration in the rostral migratory stream of the postnatal brain (2011)
  • Author(s): Wang Y, et al(計17名)
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 31 Pages: 8109-8122
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Girdin regulates endocytosis as a GAP of dynamin2 (2012)
  • Author(s): Weng L
  • Organizer: The American Society of Cell Biology, 2012 Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco（米国）
• [Presentation] Regulatory mechanism of integrin beta1 expression in collectively migrating cancer cells (2012)
  • Author(s): Kato T
  • Organizer: The American Society of Cell Biology, 2012 Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco（米国）
• [Presentation] Girdin/GIV's partner Rabenosyn-5 controls turnover of Akt (2011)
  • Author(s): Weng, L., Enomoto, A., Takahashi, M.
  • Organizer: The American Society of Cell Biology, 2011 Annual Meeting
  • Place of Presentation: デンバー(米国)
  • Year and Date: 2011-12-12