ＧｎＲＨニューロンの鼻から脳への移動におけるＧＡＢＡ興奮性作用の役割

• Project Area: Cross-talk between moving cells and microenvironment as a basis of emerging order in multicellular systems
• Project/Area Number: 23111530
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine (2012); Gunma University (2011)
• Principal Investigator: 渡部 美穂 浜松医科大学, 医学部, 助教 (10399321)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2012: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2011: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: GnRHニューロン / GABA / KCC2 / NKCC1 / 細胞移動 / 生殖生理 / 神経内分泌学 / 神経科学

Outline of Annual Research Achievements

生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)ニューロンは嗅板に由来し、胎生期に脳に入り、視床下部まで移動し定着する。性成熟後、GnRH ニューロンは周期的なGnRH の大量分泌を起こし、排卵を引き起こす。GnRH ニューロンは視床下部に散在しているが、鼻から移動を開始し、適切な場所に配置されて回路を形成し、下垂体に軸索をのばしてGnRH を分泌するメカニズムは明らかにされていない。そこで、成熟動物の脳内において主要な抑制性伝達物質であるGABAが成熟動物においても興奮性に作用しているというGnRHニューロンに特有な性質に注目し、GnRHニューロンへのGABA 入力を興奮性から抑制性に変化させることができる遺伝子改変マウスを使用して、GnRHニューロンの移動における興奮性GABA入力の役割について個体レベルで検討を行った。GnRHニューロンでGABA作用を興奮性から抑制性に変化させるために、Tet-offシステムを用いて独自に作製したGnRHニューロンのみでGABAの抑制性を維持する分子であるカリウム-クロライド共役担体(K+-Cl- cotransporter (KCC2))を時期特異的可逆的に過剰発現させることができる遺伝子改変マウス(GnRH-tTA::KCC2-tetOマウス)を用いた。GnRHニューロンの移動中である胎生期にGnRHニューロンでKCC2を過剰発現させ、性成熟後のGnRHニューロンの分布の変化を調べた。その結果、内側中隔核や視索前野においてGnRH ニューロンの数が減少していた。また、性成熟後に野生型雄マウスと交配テストを行ったところ、妊娠率が低下するという結果を得たことから、GnRHニューロンが正常に機能していないことが考えられた。以上の結果から、胎生期のGnRHニューロンの移動においてGABA興奮性入力は重要な役割を持つことが示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced GABAergic Activity in the Mouse Primary Somatosensory Cortex Is Insufficient to Alleviate Chronic Pain Behavior with Reduced Expression of Neuronal Potassium-Chloride Cotransporter. (2012)
  • Author(s): Eto K, Ishibashi H, Yoshimura T, Watanabe M, Miyamoto A, Ikenaka K, Moorhouse AJ, Nabekura J
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 32 Issue: 47 Pages: 16552-16559
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2104-12.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GABA regulates the multidirectional tangential migration of GABAergic interneurons in living neonatal mice (2011)
  • Author(s): Inada H, Watanabe M, Uchida T, Ishibashi H, Wake H, Nemoto T, Yanagawa Y, Fukuda A, Nabekura J
  • Journal Title: Plos One Volume: 6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inter-regional contribution of enhanced activity of the primary somatosensory cortex to the anterior cingulated cortex accelerates chronic pain behavior (2011)
  • Author(s): Eto K, Wake H, Watanabe M, Ishibashi H, Noda M, Yanagawa Y, Nabekura J
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 31 Pages: 7631-7636
  • Peer Reviewed
• [Presentation] GnRHニューロンでGABAの興奮性入力を抑制性に変化させると生殖機能に異常がみられる (2013)
  • Author(s): 渡部美穂、鍋倉淳一、福田敦夫
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2013-06-20
• [Presentation] GnRH ニューロンで KCC2 を過剰発現させたマウスでは雌の生殖機能に変化がみられる (2013)
  • Author(s): 渡部美穂、鍋倉淳一
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 細胞外GABAによる大脳皮質GABA作動性神経細胞の多方向性移動の制御 (2013)
  • Author(s): 稲田浩之、渡部美穂、内田琢、福田敦夫、柳川右千夫、鍋倉淳一
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] Conditional Modulation of Excitation Action of GABA on GnRH Neurons in Vivo Causes Impairment of Migration (2013)
  • Author(s): Watanabe M
  • Organizer: The 23rd CDB Meeting, Building multicellular systems from Cellular Cross-Talk
  • Place of Presentation: 理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター
  • Year and Date: 2013-01-23
• [Presentation] The role of excitatory action of GABA in adult GnRH neurons (2011)
  • Author(s): Watanabe M, Kato M, Sakuma Y, Nabekura J
  • Organizer: The second meeting of International Society for Radiation Neurobiology
  • Place of Presentation: Gunma University (Gunma)
  • Year and Date: 2011-12-07
• [Presentation] GnRHニューロンの機能制御 (2011)
  • Author(s): 渡部美穂
  • Organizer: 第17回「性と生殖」公開シンポジウムエストロゲンと本能行動
  • Place of Presentation: 早稲田大学(東京)
  • Year and Date: 2011-12-04
• [Presentation] GnRHニューロンにおける興奮性GABA作用の役割 (2011)
  • Author(s): 渡部美穂、加藤昌克、佐久間康夫、鍋倉淳一
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2011-09-16
• [Presentation] 一次体性感覚野と前帯状回の皮質間リモデリングにより慢性疼痛行動が亢進する (2011)
  • Author(s): 江藤圭、和氣弘明、石橋仁、渡部美穂、鍋倉淳一
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2011-09-16