がん微小環境における酸化ストレス防御機構の意義

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 23112502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 鈴木 隆史 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70508308)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2012: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2011: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: Nrf2 / 含セレン酵素群 / がん転移 / ミエロイド系細胞 / 酸化ストレス防御機構 / がん / ストレス / 含セレン蛋白質

Outline of Annual Research Achievements

含セレン酵素群および転写因子Nrf2は酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う。研究開始前にNrf2ががん微小環境形成において重要な役割を担い転移抑制に働くことが示唆されていた。特に、全身Nrf2欠損マウスではがん細胞転移が促進することが示唆されたが、ミエロイド系細胞における活性酸素種シグナルの関与が考えられたが未だ詳細は不明であった。本研究ではこの成果を発展させ、がん微小環境における酸化ストレス防御機構の意義を明らかにすることを目的とした。平成２３年度にミエロイド系細胞特異的含セレン酵素群合成破綻マウスでは抑制性ミエロイド系細胞(MDSC)において活性酸素種の増加が見られ、がん転移が増加することがわかった。平成２４年度ではミエロイド系細胞特異的Nrf2遺伝子破綻マウス作製に成功した。このマウスのMDSCにおいても活性酸素種の増加が観察され、肺への転移が増加することが明らかになった。さらに、ミエロイド系細胞特異的含セレン酵素群およびNrf2の両者の二重欠損マウス作製にも成功した。この二重欠失マウスにおいては、さらに顕著な活性酸素種の増加およびがん転移の増加が観察された。以上の結果から、含セレン酵素群およびNrf2がミエロイド系細胞の活性酸素種レベルを調節することにより、そのがん抑制機能を制御することが明らかになった。この研究成果は、がん微小環境のミエロイド系細胞における酸化ストレス防御機構の意義の一端を明らかにするものである。この知見はミエロイド系細胞の活性酸素種レベルの制御、特に含セレン酵素群およびNrf2の活性制御を標的とした新たなががん転移の治療に非常に有益な情報を与えるものである。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Roles of Keap1-Nrf2 system in upper aerodigestive tract carcinogenesis. (2013)
  • Author(s): Ohkoshi A
  • Journal Title: Cancer Prevention Reseaech Volume: 6 Pages: 149-159
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels. (2013)
  • Author(s): Suzuki T
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Validation of the multiple sensor mechanism of the Keap1-Nrf2 system. (2012)
  • Author(s): Takaya K, Suzuki T, Motohashi H, Onodera K, Satomi S, Kensler TW and Yamamoto M.
  • Journal Title: Free Rad Biol Med Volume: 53 Issue: 4 Pages: 817-827
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial SKN-1/Nrf mediates a conserved starvation response. (2012)
  • Author(s): Paek J
  • Journal Title: Cell Metabolism. Volume: 16 Issue: 4 Pages: 526-537
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2012.09.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ユビキチンープロテアソーム系によるKeap1-Nrf2経路の制御機構 (2012)
  • Author(s): 鈴木隆史
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 234 Pages: 525-529
• [Presentation] ミエロイド系細胞における酸化ストレス防御機構破綻ががん転移に及ぼす影響 (2013)
  • Author(s): 平本圭一郎
  • Organizer: 平成24年度「個体レベルでのがん研究支援活動」公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル
  • Year and Date: 2013-02-06
• [Presentation] ミエロイド系細胞における酸化ストレス防御機構破綻ががん転移に及ぼす影響 (2013)
  • Author(s): 平本圭一郎
  • Organizer: 第6回リトリート大学院生研究発表会
  • Place of Presentation: 東北大学
• [Presentation] Aryl Hydroxarbon Receptorを介した大気汚染物質によるアトピー性皮膚炎の発症機序 (2013)
  • Author(s): 日高高徳
  • Organizer: 第6回リトリート大学院生研究発表会
  • Place of Presentation: 東北大学
• [Presentation] 特定のヘテロ型Keap1変異体は野性型Keap1に対してドミナントネガティブに働く (2012)
  • Author(s): 鈴木隆史
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] がん微小環境における酸化ストレス防御機構の意義 (2012)
  • Author(s): 鈴木隆史
  • Organizer: 新学術領域研究「がん微小環境ネットワークの統合的研究」班会議
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2012-07-05
  • Invited
• [Presentation] In vivo validation of the multiple sensing mechanism of the Keap1-Nrf2 system. (2012)
  • Author(s): Takafumi Suzuki,
  • Organizer: The 33rd NAITO conference on Oxygen Biology: Hypoxia, Oxidative stress and Diseases
  • Place of Presentation: Sapporo
  • Year and Date: 2012-06-26
• [Presentation] Select heterozygous Keap1 mutations have a dominant-negative effect on wild-type Keap1 in vivo. (2012)
  • Author(s): 鈴木隆史
  • Organizer: 第78回日本生化学会東北支部例会
  • Place of Presentation: 山形大学
  • Invited
• [Remarks] 東北大学医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html