血管内皮細胞特異的に発現する受容体型チロシンホスファターゼによる腫瘍血管新生制御

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 23112509
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2012: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2011: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: シグナル伝達 / 生体分子 / 蛋白質 / 癌 / 血管

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPが血管内皮細胞に特異的に発現し、血流により生じる力学的な刺激であるシェアストレス(SS)により、VE-PTPの局在が制御されると共に、SSによる血管内皮細胞の多様な機能制御に関与する可能性を見出している。本研究では、VE-PTPの生理機能とその作用機構の解析を行うことにより、腫瘍血管新生の新たな制御メカニズムを明らかにすると共に、VE-PTPを利用した新規のがん治療法の開発を目的とした。
前年度に引き続き、VE-PTPがSSにより、血管内皮細胞の下流に移動・局在する機構につき解析を行い、低分子量G蛋白質であるRacやRabの関与が示唆された。また、細胞外領域が、SSによるVE-PTPの細胞内移動に重要であることを見出した。VE-PTPノックダウンの系を確立し、VE-PTPがSSの下流に局在する分子のチロシンリン酸化レベルを制御する可能性を見出した。VE-PTP-floxマウスを作製し血管内皮細胞特異的にCre-ERT2リコンビナーゼを発現するマウスとの交配をすすめていたが、得られた後者のマウスではタモキシフェン誘導によるCreの発現が上手く機能しないため、この実験に関しては新たに別のCre-ERT2リコンビナーゼを発現するマウスを入手し研究を進めることとした。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Polymorphic Sirpa is the genetic determinant for NOD-based mouse lines to achieve efficient human cell engraftment. (2013)
  • Author(s): Yamauchi T
  • Journal Title: Blood Volume: 121 Issue: 8 Pages: 1316-1325
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-440354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tyrosine phosphorylation of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 20 and its functional roles (2013)
  • Author(s): Daniwijaya EW
  • Journal Title: Kobe Journal of Medical Sciences Volume: 59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • Author(s): Maruyama T., Kusakari S., Sato-Hashimoto M., Hayashi Y., Kotani T., Murata Y., Okazawa H., Oldenborg P.-A., Kishi S., Matozaki T., and Ohnishi H.
  • Journal Title: J. Neurochem Volume: 121 Issue: 6 Pages: 891-902
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07748.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase shp1 promotes Th1 cell differentiation and induces autoimmunity. (2012)
  • Author(s): Kaneko T., Saito Y., Kotani T., Okazawa H., Iwamura H., Sato-Hashimoto M., Kanazawa Y., Takahashi S., Hiromura K., Kusakari S.Kaneko Y., Murata Y., Ohnishi H., Nojima Y., Takagishi K., and Matozaki T.
  • Journal Title: J. Immunol Volume: 188 Issue: 11 Pages: 5397-5407
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103210
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SHPS-1 deficiency induces robust neuroprotection against experimental stroke by attenuating oxidative stress (2012)
  • Author(s): Wang L, Lu Y, Deng S, Zhang Y, Yang L, Guan Y, Matozaki T, Ohnishi H, Jiang H, Li H
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 122 Issue: 4 Pages: 834-43
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07818.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophages require Skap2 and Sirpα for integrin-stimulated cytoskeletal rearrangement (2012)
  • Author(s): Alenghat FJ, Baca QJ, Rubin NT, Pao LI, Matozaki T, Lowell CA, Golan DE, Neel BG, Swanson KD
  • Journal Title: J Cell Sci Volume: 125 Pages: 5535-45
  • DOI: 10.1242/jcs.111260
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SIRPα controls the activity of the phagocyte NADPH oxidase by restricting the expression of gp91(phox) (2012)
  • Author(s): van Beek EM, Zarate JA, van Bruggen R, Schornagel K, Tool AT, Matozaki T, Kraal G, Roos D, van den Berg TK
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 2 Issue: 4 Pages: 748-55
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.08.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The absence of CD47 promotes nerve fiber growth from cultured ventral mesencephalic dopamine neurons (2012)
  • Author(s): Marschinke F, Hashemian S, Matozaki T, Oldenborg PA, Strömberg I
  • Journal Title: PLoSOne Volume: 7 Issue: 9 Pages: e45218-e45218
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0045218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypothermia-dependent and -independent effects of forced swim on the phosphorylation states of signaling molecules in mouse hippocampus. (2012)
  • Author(s): Hayashi Y
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications. Volume: 428 Issue: 4 Pages: 475-481
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.083
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signal regulatory protein α regulates the homeostasis of T lymphocytes in the spleen (2011)
  • Author(s): Sato-Hashimoto M., Matozaki T., et al
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 187 Pages: 291-297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SIRPα/CD172a regulates eosinophil homeostasis (2011)
  • Author(s): Verjan Garcia N., Matozaki T., Miyasaka M., et al
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 187 Pages: 2268-2277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD47-signal regulatory protein- (SIRPα) interactions form a barrier for antibody-mediated tumor cell destruction (2011)
  • Author(s): Zhao X., Matozaki T., van den Berg T.K., et al
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. Volume: 108 Pages: 18342-18347
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Src family kinases : modulators of neurotransmitter receptor function and behavior (2011)
  • Author(s): Ohnishi, H., Matozaki T., et al
  • Journal Title: Trends Neurosci. Volume: 34(Review) Pages: 629-637
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of intestinal immunity by the protein tyrosine phosphatase SAP-1 (2013)
  • Author(s): Murata Y
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 東京都・国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-08
• [Presentation] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2013)
  • Author(s): Kusakari S
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 東京都・国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-08
• [Presentation] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase Shp1 promotes Th1 cell diffierentiation and induces autoimmunity (2013)
  • Author(s): Kotani T
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 東京都・国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-08
• [Presentation] Tyrosine phosphorylation of CEACAM20 and its functional roles (2013)
  • Author(s): Daniwijaya EW
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 東京都・国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-08
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • Author(s): 草苅伸也
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡県・福岡国際会議場 他
  • Year and Date: 2012-12-16
• [Presentation] 脾臓T細胞の恒常性調節へのSIRPαの関与 (2012)
  • Author(s): 橋本（佐藤）美穂
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡県・福岡国際会議場 他
  • Year and Date: 2012-12-16
• [Presentation] Protein tyrosine phosphatases and the CD47-SIRPα System that mediates cell-to-cell communication (2012)
  • Author(s): Matozaki T
  • Organizer: The First Taiwan Phosphatase Conference
  • Place of Presentation: 台湾・国立成功大学（National Cheng Kung University）
  • Year and Date: 2012-11-10
  • Invited
• [Presentation] Regulation of brain functions by a protein tyrosine phosphatase Shp2 (2012)
  • Author(s): Kusakari S
  • Organizer: International Synapse Research Workshop 2012
  • Place of Presentation: 愛知県・岡崎コンファレンスセンター
  • Year and Date: 2012-11-08
• [Presentation] The phosphotyrosine Signaling and its Deregulation in Inflammation and Cancers (2012)
  • Author(s): Matozaki T
  • Organizer: 2nd Bandung Biomolecular Medicine Conference
  • Place of Presentation: インドネシア・パジャジャラン大学
  • Year and Date: 2012-10-05
  • Invited
• [Presentation] Roles of vascular endothelial protein tyrosine phosphatase (VE-PTP) in endothelial cells (2012)
  • Author(s): Mantilidewi KI
  • Organizer: 2nd Bandung Biomolecular Medicine Conference
  • Place of Presentation: インドネシア・パジャジャラン大学
  • Year and Date: 2012-10-05
• [Presentation] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • Author(s): Kusakari S
  • Organizer: The 11th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry/ The 55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • Place of Presentation: 兵庫県・神戸国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-30
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • Author(s): 草苅伸也
  • Organizer: 第11回生体機能研究会
  • Place of Presentation: 神奈川県・箱根プリンスホテル・レイクサイドアネックスコテージ
  • Year and Date: 2012-07-21
• [Presentation] 低温ストレスによる受容体型分子SIRPαのチロシンリン酸化誘導 (2012)
  • Author(s): 草苅伸也
  • Organizer: 第３０回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 群馬県・伊香保 福一
  • Year and Date: 2012-07-12
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的に発現する受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPの機能と腫瘍血管制御 (2012)
  • Author(s): 的崎尚
  • Organizer: がん微小環境ネットワークの統合的研究
  • Place of Presentation: 東京都・東京大学医学部
  • Year and Date: 2012-07-06
• [Presentation] Importance of The Protein Tyrosine Phosphatase Shp1 In Dendritic Cells for Prevention of Th1 Cell Differentiation And Autoimmunity: A Potential Target for the Therapy (2012)
  • Author(s): Kaneko T
  • Organizer: EULAR2012（European League Against Rheumatism 2012）（欧州リウマチ学会議）
  • Place of Presentation: ドイツ・・ベルリン
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] 樹状細胞におけるチロシンホスファターゼＳｈｐ１の欠損は自己免疫疾患を誘導する (2012)
  • Author(s): Kaneko T
  • Organizer: 第５６回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京都・グランドプリンスホテル 新高輪
  • Year and Date: 2012-04-27
• [Presentation] チロシンホスファターゼの機能と病態 (2012)
  • Author(s): 的崎尚
  • Organizer: 群馬大学・秋田大学連携グローバルCOEプログラム「生体調節シグナルの統合的研究」最終シンポジウム
  • Place of Presentation: 群馬大学アメニティーモール
  • Year and Date: 2012-02-09
• [Presentation] 腸微絨毛特異的な発現を示す受容体型チロシンホスファターゼSAP-1による腸管免疫制御 (2012)
  • Author(s): 小谷武徳、的崎尚, 他
  • Organizer: 第5回ブロテインホスファターゼ研究会学術集会大阪
  • Place of Presentation: 大阪大学銀杏会館
  • Year and Date: 2012-01-19
• [Presentation] 成熟脳におけるShp2の生理機能解析 (2012)
  • Author(s): 草苅伸也、的崎尚, 他
  • Organizer: 第5回プロテインホスファターゼ研究会学術集会大阪
  • Place of Presentation: 大阪大学銀杏会館
  • Year and Date: 2012-01-19
• [Presentation] 蛋白質チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2011)
  • Author(s): 草苅伸也、的崎尚, 他
  • Organizer: 第2回国際放射線神経生物学会大会
  • Place of Presentation: 群馬大学刀城会館
  • Year and Date: 2011-12-03
• [Presentation] The R3 subtype of receptor-type protein tyrosine phosphatases : Expression, localization, and biological function (2011)
  • Author(s): Matozaki, T.
  • Organizer: The First Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatases
  • Place of Presentation: 基礎生物学研究所
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] Dendritic cell-specific depletion of protein tyrrosine phosphatase Shp1 promotes Th1 differentiation causes autoimmunity (2011)
  • Author(s): Kaneko T., Matozaki, T., et al
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] A new phosphotyrosine signaling pathway related to autoimmune diseases and cancers (2011)
  • Author(s): Matozaki, T.
  • Organizer: 2nd International Joint Symposium Frontier In Biomedical Sciences : From Genes to Applications
  • Place of Presentation: Universitas Gadjah Mada
  • Year and Date: 2011-11-18
• [Presentation] 樹状細胞のチロシンホスファターゼSHP-1は自己免疫疾患発症に関与する (2011)
  • Author(s): 金子哲也、的崎尚, 他
  • Organizer: 第26回日本整形外科学会基礎技術集会
  • Place of Presentation: ベイシア文化ホール
  • Year and Date: 2011-10-21
• [Presentation] Regulation by protein tyrosine phosphorylation of depression-like behavior (2011)
  • Author(s): 大西浩史、的崎尚, 他
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] 血管内皮細胞のシェストレス刺激応答におけるVE-PTPの機能解析 (2011)
  • Author(s): 村田陽二、的崎尚, 他
  • Organizer: 群馬大学・秋田大学連携グローバルCOEプログラム「生体調節シグナルの統合的研究」第5回グローバルCOE若手研究者シンポジウム
  • Place of Presentation: 秋田キャッスルホテル
  • Year and Date: 2011-08-31
• [Presentation] チロシンホスファターゼSAP-1の機能と病態 (2011)
  • Author(s): 岡澤秀樹、的崎尚, 他
  • Organizer: 第10回生体機能研究会
  • Place of Presentation: 清流の郷ブルーヴィラあなぶき
  • Year and Date: 2011-07-30
• [Presentation] チロシンホスファターゼの機能と病態 (2011)
  • Author(s): 的崎尚
  • Organizer: 日本生化学会東北支部第77回例会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北大学さくらホール
  • Year and Date: 2011-07-21
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/index.html