がん微小環境の炎症による血管新生の誘導とその治療戦略―マクロファージの関与

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 23112515
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 真弓 (小野 眞弓) 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥13,520,000 (Direct Cost: ¥10,400,000、Indirect Cost: ¥3,120,000); Fiscal Year 2012: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2011: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
• Keywords: がん微小環境 / 血管新生 / 腫瘍関連マクロファージ / リンパ管新生 / NDRG1 / VEGF

Outline of Annual Research Achievements

我々は炎症による癌の間質応答ががんの浸潤・転移などの悪性進展に関与することに注目している。特に炎症性サイトカインや活性化マクロファージが血管新生の誘導に重要な役割を果たしていることを報告してきた。さらにがん発症や進展においてマクロファージの炎症応答に新たに注目して研究を進めた。がんの炎症応答としての血管新生の誘導メカニズムを明らかにしながら新規がん血管新生抑制の創薬研究を開始させたいと考えた。そこで本年度の研究で以下のことを明らかにした。
1.　前年度までにIL-1高発現高転移性ヒト肺癌細胞株移植腫瘍ではIL-1シグナルによる血管・リンパ管新生促進因子の発現が亢進し、腫瘍体積や血管・リンパ管新生、リンパ節転移が亢進することを観察した。本年度はこれらの因子がマクロファージにより産生され、血管新生能に加え、がん悪性進展促進マクロファージに特徴的な性質も獲得することを見出した。
2. マクロファージ標的薬剤の投与におけるリポソーム化ビスフォスフォネート製剤は腫瘍の増大やリンパ節転移を抑制した。特に末梢血中単球を選択的に標的とした粒径400nmのリポソーム化ビスフォスフォネート製剤の投与が著名な抑制効果を示した。
3.　これまで我々は様々なヒトがん患者において癌細胞におけるN-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)の発現が血管新生やがんの悪性度と密接に相関していることを報告してきた。本年度は間質細胞におけるNDRG1の血管新生への関与を評価するためNDRG1ノックアウト（KO）マウスを使用し、マウス角膜法におけるVEGFA, IL-1β誘導の血管新生やマウス背部皮下法でのVEGFA高発現マウス腎癌細胞誘導の血管新生の著名な抑制を観察した。現在NDRG１KOマウスより、マクロファージ、血管内皮細胞を単離し、詳細な検討をおこなっている。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Studies on Lymphangiogenesis Inhibitors from Korean and Japanese Crude Drugs (2013)
  • Author(s): Jeong, D., Watari, K., Ono, M et al, 計10名
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 36 Issue: 1 Pages: 152-157
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00871
  • NAID: 130003361357
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-kB pathway (2012)
  • Author(s): Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano T., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: (In press) Issue: 2 Pages: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition (2012)
  • Author(s): Ureshino, H., Kage, M., Ono, M, et al. 計12名
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Issue: 7 Pages: e41312-e41312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041312
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer cells by targeting survivin (2012)
  • Author(s): Okamoto, K., Okamoto, I., Hatashita, E., Kuwata, K., Yamaguchi, H., Kita, A., Yamanaka, K., Ono, M., Nakagawa, K.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 11 Pages: 204-213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer (2012)
  • Author(s): Azuma, K., Kawahara, A., Hattori, S., Taira, T., Tsurutani, J., Watari, K., Shibata, T., Murakami, Y., Takamori, S., Ono, M., Izumi, H., Kage, M., Yanagawa, T., Nakagawa, K., Hoshino, T., Kuwano, M.
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: (In press) Issue: 5 Pages: 779-789
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31824c92b4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of selected gene for acquired drug resistance to EGFR-TKIin lung adenocarcinoma (2011)
  • Author(s): Uramoto H, Shimokawa H, Hanagiri T, Kuwano M, Ono M
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 73 Issue: 3 Pages: 361-365
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.01.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nuclear expression of N-myc downstream regulated gene1/Ca^<2+>-associated protein 43 is closely correlated with tumor angiogenesis and poor survival in patients with gastric cancer (2011)
  • Author(s): Kawahara, A., Akiba, J., Hattori, S., Yamaguchi, T., Abe, H., Taira, T., Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Koufuji, K., Shirouzu, K., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • Journal Title: Experimental and Therapeutic Medicine Volume: 2 Issue: 3 Pages: 471-479
  • DOI: 10.3892/etm.2011.222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene1/Cap43 overexpression suppresses tumor growth by hepatic cancer cells through cell cycle arrest at the G_0/G_1 phase (2011)
  • Author(s): Akiba, J., Murakami, Y., Noda, M., Watari, K., Ogasawara, S., Yoshida, T., Kawahara, A., Sanada, S., Yasumoto, M., Yamaguchi, R., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M., Yano, H.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 310 Issue: 1 Pages: 25-34
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.05.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of the expression of mutant epidermal growth factor receptor protein as determined with mutation-specific antibodies in non-small cell lung cancer with progression-free survival after gefitinib treatment (2011)
  • Author(s): Azuma, K., Okamoto, I., Kawahara, A., Taira, T., Nakashima, K., Hattori. S., Kinoshita, T., Takeda, M., Nakagawa, K., Takamori, S., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: 6 Issue: 1 Pages: 122-127
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31822eeba2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophage Infiltration Predicts a Poor Prognosis for the Human Ewing Sarcoma (2011)
  • Author(s): Fujiwara T, Fukushi JI, Yamamoto S, Matsumoto Y, Setsu N, Oda Y, Yamada H, Okada S, Watari K, Ono M, Kuwano M, Kamura S, Iida K, Okada Y, Koga M, Iwamoto Y
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 179 Issue: 3 Pages: 1157-70
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.034
  • NAID: 120005107981
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EGFR and MET receptor tyrosine kinase-altered microRNA expression induces tumorigenesis and gefitinib resistance in lung cancers (2011)
  • Author(s): Garofalo, M., Romano, G., Leva, G.D., Nuovo, G., Jeon, YJ., Ngankeu, A., Sun, J., Lovat, F., Alder H., Condorelli, G., Engelman, J.A., Ono, M., Rho, KJ., Cascione, L., Volinia, S., Nephew, K.P., Croce, C.M.
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 18 Issue: 1 Pages: 74-82
  • DOI: 10.1038/nm.2577
  • Peer Reviewed
• [Presentation] NDRG1は胃癌の血管新生をIL-1/AP-1を介して促進する―NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells (2012)
  • Author(s): 村上 雄一、渡 公佑、嬉野 浩樹、河原 明彦、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（オーラルセッション）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―Suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration in N-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)-deficient mice (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（オ－ラルセッション）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] Interleukin-1 （IL-1）と下流シグナル活性化による肺癌のリンパ節転移亢進の機序と制御―Interleukin 1 promotes lymph node metastasis by lung cancer cells through modification of tumor stromal cells (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鍋島 弘嗣、東 公一、鹿毛 政義、向田 直史、桑野 信彦、高橋 隆、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（オーラルセッション）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージはユーイング肉腫の予後と関連する―Macrophages infiltration associates with poor prognosis in Ewing sarcoma. (2012)
  • Author(s): 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、薛 宇孝、小田 義直、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会（ポスター）
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene-1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会（ワークショップ）
  • Place of Presentation: 広島県広島市
  • Year and Date: 2012-07-12
• [Presentation] Interleukin-1 （IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する―Interleukin 1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis by lung cancer cells (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、向田 直史、小野 眞弓
  • Organizer: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会（ワークショップ）
  • Place of Presentation: 広島県広島市
  • Year and Date: 2012-07-12
• [Presentation] Interleukin-1（IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、向田 直史、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 （ワークショップ）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene-1（NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 (ポスター）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27
• [Presentation] 胃癌におけるNDRG1の血管新生促進作用にIL-1/Ap-1が関与する (2012)
  • Author(s): 村上 雄一、渡 公佑、河原 明彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 (ポスター）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27
• [Presentation] マクロファージの浸潤はヒトEwing肉腫の予後不良の予測因子である (2012)
  • Author(s): 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会（ポスター）
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 2012-06-27
• [Presentation] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌において、HER2/ErbB2発現とEGFR標的抗がん剤の感受性に重要な役割を担っている (2011)
  • Author(s): 菅仁史、渡公佑、村上雄一、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓、桑野信彦
  • Organizer: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日航東京(東京都港区)
• [Presentation] 胃癌の腹膜播種における上皮間葉移行(EMT)へのNDRG1の関与 (2011)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松(静岡県浜松市)(ポスター)
• [Presentation] Sorting nexin (SNXs)は肺癌細胞におけるc-Metの細胞内局在と分子標的薬剤感受性を制御する (2011)
  • Author(s): 小木彩矢佳、樫原正樹、馬崎雄二、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
• [Presentation] オクタヒドロナフタレン誘導体AMF-26はVEGF受容体やNF-kBシグナルを阻害することにより腫瘍の増大を抑制する (2011)
  • Author(s): 渡公佑、福永裕一、河原明彦、細井文仁、村上雄一、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
• [Presentation] NDRG1によるヒト胃癌の転移促進へEMTが関与する (2011)
  • Author(s): 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
• [Presentation] 非小細胞肺癌患者における活性型EGFR変異特異的抗体を用いた免疫細胞化学的研究 (2011)
  • Author(s): 河原明彦、東公一、桑野信彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)
• [Presentation] Y-box binding protein-1は骨肉腫細胞の増殖を調節し、骨肉腫の臨床予後と関連する (2011)
  • Author(s): 岡田悠子、松本嘉寛、福士純一、嘉村聡志、藤原稔史、飯田圭一郎、古賀美穂子、小田義直、山田久方、小野眞弓、岩本幸英
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)