がん侵潤を支える細胞外マトリックス環境の形成とその役割

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 23112517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 宮崎 香 横浜市立大学, 付置研究所, その他 (70112068)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2012: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2011: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: ラミニン / IGFBP / 腫瘍血管 / 細胞接着 / 血管透過性 / がん幹細胞 / CD44 / VEGF / がん浸潤 / 細胞外マトリックス / EMT / 転移

Research Abstract

私たちは、上皮基底膜の重要な接着分子ラミニン332やその構成鎖の一つであるγ2鎖（Lm-γ2）が、がんの悪性進展を支える重要な微小環境因子と考え、その作用を調べてきた。Lm-γ2は、がんの浸潤先進部で単独で過剰に発現し、またその強制発現によって浸潤性増殖が促進される。本研究では主としてこのLm-γ2の作用機構の解析を進めた。その結果、Lm-γ2やそのN末端断片が血管内皮細胞の収縮を促進することによって、血管透過性を高めたり、がん細胞の血管内皮細胞層への侵入を促進することを見出だした。これらの結果は、浸潤性がん細胞が過剰に産生するLm-γ2が腫瘍血管に作用し、がんの転移や増殖を促進する可能性を示唆する。さらに、Lm-γ2の受容体を探索した結果、Lm-γ2が、がん幹細胞の重要なマーカー分子であるCD44と直接的に相互作用すること、またCD44の細胞内ドメインのリン酸化を促進し、CD44依存的にがん細胞の移動を促進することを見いだした。この結果は、がん浸潤マーカーであるLm-γ2が、がん幹細胞マーカーCD44と協調的にがんの悪性化やがん幹細胞機能の維持に関与する可能性を示唆する。
一方、私たちは過去に腫瘍血管に特異的に発現する接着タンパク質angiomodulin (AGM)/IGFBP-rP1を見出だしており、本研究ではその発現調節機構や血管内皮細胞に対する作用を調べた。その結果、AGMが内皮細胞においてVEGFにより強く誘導されること、AGMがインテグリンαvβ3に作用することによって内皮細胞の接着を促進することを見いだした。これらの結果からAGMが腫瘍血管の異常な構造や機能に関係することが示唆される。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Amino-terminal fragments of laminin gamma2 chain retract vascular endothelial cells and increase vascular permeability. (2014)
  • Author(s): Sato, H, Oyanagi, J., Komiya, E., Ogawa, T, Higashi, S., Miyazaki, K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 105 Issue: 2 Pages: 168-175
  • DOI: 10.1111/cas.12323
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modulation of matrix metalloproteinase-9 secretion from tumor-associated macrophage-like cells by proteolytically processed laminin-332 (laminin-5). (2014)
  • Author(s): Kamoshida, G., Ogawa, T., Oyanagi, J., Sato, H., Komiya, E., Higashi, S., Miyazaki, K., Tsuji, T.
  • Journal Title: Clin. Exp. Metastasis Volume: 31 Issue: 3 Pages: 285-291
  • DOI: 10.1007/s10585-013-9627-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiomodulin (AGM/IGFBP-rP1) is a molecular marker of vascular endothelial cells activated by VEGF in human breast cancers. (2014)
  • Author(s): Komiya, E, Sato, H., Ise, I., Watanabe, N., Higashi, H., Miyagi, Y., Miyazaki, K.
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 537-549
  • DOI: 10.1002/cam4.216
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of transforming growth factor-β signaling potentiates tumor cell invasion into collagen matrix induced by fibroblast-derived hepatocyte growth factor. (2014)
  • Author(s): Oyanagi, J., Kojima, N., Sato, H., Higashi, S., Kikuchi, K., Sakai, K., Matsumoto, K., Miyazaki, K.
  • Journal Title: Exp Cell Res. Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 267-279
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular design of a highly selective and strong protein inhibitor against matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) (2013)
  • Author(s): Higashi, S., Hirose, T., Takeuchi, T., Miyazaki, K.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 288 Issue: 13 Pages: 9066-9076
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.441758
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated expression of angiomodulin (AGM/GFBP-rP1) in tumor stroma and its roles in fibroblast activation (2012)
  • Author(s): Eriko Komiya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 102 Issue: 4 Pages: 691-699
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02203.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polymerized Laminin-332 Matrix Supports Rapid and Tight Adhesion of Keratinocytes, Suppressing Cell Migration (2012)
  • Author(s): Kariya, Y., Miyazaki, K., al
  • Journal Title: PLoSONE Volume: 7 Issue: 5 Pages: 95-107
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0035546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Membrane-Bound and Exosomal Metastasis-Associated C4.4A Promotes Migration by Associating with the α_6β_4 Integrin and MT1-MMP (2012)
  • Author(s): Ngora, H., Miyazaki, K., et al
  • Journal Title: Neoplasia Volume: 14 Issue: 2 Pages: 95-107
  • DOI: 10.1593/neo.111450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of a newly identified laminin, laminin-3B11, in vascular basement membranes of invasive human breast cancers (2011)
  • Author(s): Mori, T., Miyazaki, K., et al
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 102 Issue: 5 Pages: 1095-1100
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01892.x
  • NAID: 10029293987
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural basis for matrix metalloproteinase-2 (MMP-2)-selective inhibitory action of beta-amyloid precursor protein-derived inhibitor (2011)
  • Author(s): Hashimoto, H., Miyazaki, K., et al
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 286 Pages: 33236-33243
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 基底膜分子ラドシン/ラミニン5/ラミニン332の構造と機能。 (2013)
  • Author(s): 宮崎香
  • Organizer: 水疱症研究会特別講演
  • Place of Presentation: 大分
  • Invited
• [Presentation] Laminin gannma2 Chain Induces Vascular Hyperpermeability through Its Heparin-Binding Site of N-terminal EGF-like Repeat. (2013)
  • Author(s): Hiroki Sato, Shouichi Higashi and Kaoru Miyazaki
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] A synthetic inhibitor of TGF- stimulates tumor cell invasion by enhancing secretion of HGF from fibroblasts in vitro. (2013)
  • Author(s): Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Keiji Kikuchi, Katsuya Sakai, Kunio Matsumoto, and Kaoru Miyazaki
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Angiomodulin, a cancer blood vessel marker induced by VEGF, enhances vascular permeability through integrin alpha-v/beta-3. (2013)
  • Author(s): Eriko Komiya, Hiroki Sato, Shouich Higashi, Yohei Miyagi, Kaoru Miyazaki
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ラミニンγ2鎖N末端領域に存在するヘパリン結合部位の血管透過性亢進活性。 (2013)
  • Author(s): 佐藤拓輝、宮崎香
  • Organizer: 第22回日本がん転移学会学術集会
  • Place of Presentation: 松本
• [Presentation] Epithelial-mesenchymal transition (EMT) stimulates tumor cells to produce invadopodia-like protrusions in collagen matrix, suppressing cell growth (2011)
  • Author(s): Jun Oyanagi, Kaoru Miyazaki, et al
  • Organizer: American Association for Cancer Research 102^<nd> Annual Meeting Innovation and Collaboration to Progress
  • Place of Presentation: Florida in U.S.A.
• [Presentation] ヒトがん細胞における細胞接着能消失メカニズムの解析 (2011)
  • Author(s): 関根玲子、宮崎香, 他
  • Organizer: 第84回生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ヒト間葉景観細胞の増殖と文化に及ぼす各種ラミニン分子の作用 (2011)
  • Author(s): 藤田幸、宮崎香, 他
  • Organizer: 第84回生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] APP由来インヒビターペプチドによるMMP-2選択的阻害機構の解明 (2011)
  • Author(s): 竹内友香、宮崎香, 他
  • Organizer: 第84回生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Epithelial-mesenchymal transition promotes invadopodia-like protrusions in collagen gel., suppressing cell growth (2011)
  • Author(s): Jun oyanagi, Kaoru Miyazaki, et al
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] TRPM5 is a transducer of extrscellular acidic pH in melanoma cells and contributes lung metastasis (2011)
  • Author(s): Yasumasa Kato, Kaoru Miyazaki, et al
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Tumor-derived adhesion factor IGFBP-rP1/TAF promotes growth of human fibroblasta and their fibronectin expression (2011)
  • Author(s): Eriko komiya, kaoru Miyazaki, et al
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Laminin γ2 chain Promotes Invasion of Tumor Cells into Vascular Endothelial Cell Layer In Vitro (2011)
  • Author(s): Hiroki Sato, Kaoru Miyazaki, et al
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 血管基底膜に存在する新規ラミニン分子ラミニン3B11の発現と性質 (2011)
  • Author(s): 宮崎香
  • Organizer: 日本結合組織学会
  • Place of Presentation: 大分県別府
• [Presentation] がん浸潤マーカー・ラミニンγ2鎖の血管内皮浸潤促進活性とその機構 (2011)
  • Author(s): 佐藤拓輝、宮崎香
  • Organizer: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 静岡県浜松
• [Presentation] Biomarkers in keratinocyte senescence and skin elasticity (2011)
  • Author(s): Chie Yasuda, Kaoru Miyazaki, et al
  • Organizer: 22^<nd> World Congress of Dermatology
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
• [Book] 「タンパク質実験ノート改訂第4版」(上巻) (2011)
  • Author(s): 岡田雅人、宮崎香編著
  • Total Pages: 215
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 「タンパク質実験ノート改訂第4版」(下巻) (2011)
  • Author(s): 岡田雅人、三木裕明、宮崎香編著
  • Total Pages: 222
  • Publisher: 羊土社