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新規モデルマウスによるオートファジーの全身網羅的な解析

Publicly Offered Research

Project AreaIntracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
Project/Area Number 23113708
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

久万 亜紀子  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (30392377)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2012: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywordsオートファジー / 遺伝子改変マウス / 生理学
Outline of Annual Research Achievements

オートファジーはリソソームを分解の場とする細胞質成分の分解系である。オートファジーの生理的役割を明らかにするには、オートファジー不全マウス(Atg5ノックアウトマウス)の解析が有効であるが、従来のAtg5ノックアウトマウスは生後1日で死亡するためアダルトマウスの解析ができなかった。Atg5ノックアウトマウスは生後ミルクを飲まないことから、死亡の一因は神経変性による吸綴障害であると考えられた。そこで、神経特異的にAtg5を発現させ神経症状のみ回復したAtg5ノックアウトマウス(神経特異的Atg5レスキューマウス)を作製したところ、新生児死亡を回避し4ヶ月齢まで生存するようになった。このマウスは神経以外の全身でAtg5を欠損しており、アダルトマウスにおけるオートファジーの生理機能解析が可能となった。このマウスは、成長不全・肝臓・脾臓の肥大、精巣・卵巣・小腸の異常、重篤な貧血を示した。貧血の原因を調べるため赤血球の形態観察および血液検査を行ったところ、血清鉄濃度が著しく低いことが明らかとなった。また、鉄投与により貧血が改善したことから、貧血の一因は鉄欠乏によることが分かった。ノックアウトマウスにおける血清鉄の低下は、吸収不全・分布異常・損失のいずれかに原因があると考えられるが、全身臓器の鉄定量および鉄染色を行ったところ、鉄の異常蓄積は認められず貯蔵鉄が著しく低いことが分かった。また、出血は認められなかった。よって、十二指腸における鉄吸収の低下が、鉄欠乏の原因であると考えられた。肝臓から分泌され十二指腸における鉄吸収調節に重要なホルモンであるヘプシジンの発現レベルには異常は認められなかった。よって、十二指腸のオートファジー欠損が鉄吸収低下のプライマリーな原因であると考えられた。以上の結果から、オートファジーが鉄代謝に関与することが明らかになった。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2012

All Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Presentation] 神経特異的Atg5レスキューマウスによるオートファジーの生理機能解析2012

    • Author(s)
      久万 亜紀子
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Year and Date
      2012-12-11
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] オートファジーの生理機能2012

    • Author(s)
      久万 亜紀子
    • Organizer
      日本生体防御学会学術総会
    • Place of Presentation
      品川区総合区民会館キュリアン小ホール
    • Year and Date
      2012-07-10
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Invited
  • [Book] オートファジー2012

    • Author(s)
      水島昇 吉森保
    • Total Pages
      229
    • Publisher
      化学同人
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2011-04-06   Modified: 2018-03-28  

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