Wnt受容体システムのリソソーム輸送のユビキチン化による制御と癌研究

• Project Area: Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
• Project/Area Number: 23113710
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 駒田 雅之 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 准教授 (10225568)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2012: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 細胞生物学 / メンブレントラフィック / エンドサイトーシス / エンドソーム / リソソーム / ユビキチン

Research Abstract

Wnt受容体をはじめとする細胞膜タンパク質のリソソーム輸送を制御するユビキチン結合タンパク質ファミリーAnkrd13について、以下の知見を得た。
1.私どもは、Ankrd13が上皮細胞増殖因子(epidermal growth factor, EGF)受容体のユビキチン化依存的なエンドサイトーシスを制御することを見出している。本研究では、マンノース6-リン酸受容体/IGF-II受容体もまたユビキチン化依存的にエンドサイトーシスされること、そしてAnkrd13がマンノース6-リン酸受容体のユビキチン修飾を認識し、そのエンドサイトーシスを制御することを見出した。
2.最近、ユビキチンの関わる様々な細胞機能制御に関与するAAA-type ATPaseであるp97/VCPが、細胞膜タンパク質のユビキチン化依存的なリソソーム輸送を制御することが明らかにされてきている。本研究では、このp97/VCPがAnkrd13と結合することを見出し、エンドサイトーシス経路におけるAnkrd13の新たな機能を示唆する予備的結果を得た。
3.私どもは、Ankrd13のタンデムに4つ並んだUIMがLys63連結型のポリユビキチン鎖に選択的に結合することを見出している。本研究では、このユビキチン結合の選択性の構造的基盤の解明を目的とし、Lys63連結型ポリユビキチン鎖との複合体のX線結晶構造解析に用いるための様々なUIMコンストラクトの大腸菌での大量発現・精製系を構築した。

Research Products

• [Journal Article] Balanced ubiquitination determines cellular responsiveness to extracellular stimuli. (2012)
  • Author(s): Mukai, A.
  • Journal Title: Cell. Mol. Life Sci. Volume: 69 Issue: 23 Pages: 4007-4016
  • DOI: 10.1007/s00018-012-1084-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Ankrd 13 family of UIM-bearing proteins regulates EGF receptor endocytosis from the plasma membrane (2012)
  • Author(s): Tanno, H.
  • Journal Title: Mol.Biol.Cell Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1343-1353
  • DOI: 10.1091/mbc.e11-09-0817
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential fnction of protein 4.1G in targeting of membrane protein palmitoylated 6 into Schmidt-Lanterman incisures in myelinated nerves (2012)
  • Author(s): Terada N, et.al
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 32 Issue: 1 Pages: 199-205
  • DOI: 10.1128/mcb.05945-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrk, an X-linked protein kinase in the germinal center kinase family, is required for placental development and fetoplacental induction of labor (2011)
  • Author(s): Denda, K., et al
  • Journal Title: Journal of biological chemistry Volume: 286 Issue: 33 Pages: 28802-28810
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.258160
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ユビキチン化による核小体の構造と機能の制御 (2011)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 62 Pages: 422-423
• [Presentation] The Ankrd 13 family of UIM-bearing proteins regulates endocytosis of ubiquitinated cell surface proteins (2012)
  • Author(s): 丹野秀崇
  • Organizer: 第64回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2012-05-29
• [Presentation] A deubiquitinating enzyme family protein USP18 is implicated in elimination of misfolded proteins by the proteasome (2012)
  • Author(s): 小澤勇人
  • Organizer: 第64回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2012-05-29
• [Presentation] 肝細胞増殖因子HGFによる細胞内シグナルの連続した活性化は肝細胞株HepG2の不可逆的な増殖停止を誘導する (2011)
  • Author(s): 瀧澤友里
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] Involvement of ERK-dependent SKP2 down-regulation in HGF-induced inhibition of HepG2 hepatoma cell proliferation (2011)
  • Author(s): Li, X.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] 新規CdkインヒビターInk4Xのツメガエル初期胚頭部形成における役割 (2011)
  • Author(s): 仁禮綾香
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] 新規ユビキチン結合因子Ankrd13によるエンドサイトーシス制御 (2011)
  • Author(s): 駒田雅之
  • Organizer: 第84回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 新規ユビキチン結合タンパク質ファミリーANKRD13のEGF受容体ダウンレギュレーションにおける機能 (2011)
  • Author(s): 丹野秀崇
  • Organizer: 第84回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Remarks]
  • URL: http://www.kitamura-komada-lab.bio.titech.ac.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://www.kitamura-komada-lab.bio.titech.ac.jp