糖尿病原因究明のためのイメージングによるインスリン開口放出機構解明

• Project Area: Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
• Project/Area Number: 23113724
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyorin University
• Principal Investigator: 今泉 美佳 杏林大学, 医学部, 准教授 (40201941)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 糖尿病 / 可視化 / インスリン / 分泌 / 開口放出

Outline of Annual Research Achievements

1. 膵β細胞からのグルコース応答性インスリン分泌は第１相、第２相からなる2相性である。インスリン分泌顆粒動態のTIRF解析により、私達は第２相インスリン分泌がnewcomer顆粒の開口放出から成ることを明らかにしているが、その開口放出制御機構は未だ明らかではない。私達はまずPI3Kを阻害剤により急性阻害すると第２相分泌が選択的に増強することを見出し、第２相分泌にPI3Kが抑制性に調節していることを明らかにした。次いでPI3K下流分子群の構成的活性化変異体を用いて検討を進めた結果、第２相分泌にPI3K-PDK1-Akt 経路が関与していることが解った。以上の結果より、膵β細胞では第１相分泌で開口放出されたインスリンがインスリン受容体を介したフィードバック機構によりPI3K-PDK1-Akt 経路を活性化し、Aktによるリン酸化機構が第２相分泌におけるnewcomer顆粒開口放出を抑制的に調節していることを示唆した。

2. 妊娠期膵β細胞では5-HTが生合成される。β細胞には 5-HT 受容体Htr3aが発現しており自己分泌/傍分泌された5-HT作用によるHtr3a受容体シグナルは、静止膜電位を変化させ、グルコース刺激時の細胞内 Ca2+上昇およびインスリン開口放出のグルコース感受性を増大させることをHtr3a ノックアウトマウスを用いた解析により明らかにした。この5-HT-Htr3aシグナルは妊娠期の膵islet内でグルコース応答性の高いβ細胞数を増やし、islet当たりのインスリン分泌量を増大させることが解った。以上の結果は正常妊娠期のグルコース応答性インスリン分泌増加のメカニズムを解明しただけでなく、5-HT生合成不全や作用不足はインスリン分泌不全を介して妊娠糖尿病の原因となり得ることを強く示唆している。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates insulin secretion through upregulation of newcomer granule fusions in pancreatic beta-cells. (2012)
  • Author(s): Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Ueki K, Kadowaki T and Nagamatsu, S.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DPP-4 inhibitor des-F-sitagliptin treatment increased insulin exocytosis from db/db mice β cells (2011)
  • Author(s): Nagamatsu S., Ohara-Imaizumi M., 他3名
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 412 Pages: 556-560
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dissociation of inositol polyphosphates from the C2B domain of synaptotagmin facilitates spontaneous release of catecholamines in adrenal chromaffin cells. A suggestive evidence of a fusion clamp by synaptotagmin (2011)
  • Author(s): Sasakawa N, Ohara-Imaizumi M, 他4名
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 60 Pages: 1364-1370
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 若年性パーキンソン病の病態解明:インスリン開口機構からその病因に迫る (2011)
  • Author(s): 服部信孝, 江口博人、今泉美佳, 他3名
  • Journal Title: 臨床神経 Volume: 51 Pages: 986-987
• [Presentation] ホルモン開口分泌の分子イメージング (2013)
  • Author(s): 今泉美佳
  • Organizer: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2013-04-25
  • Invited
• [Presentation] Serotonin regulates glucose stimulated insulin secretion from pancreatic β cells during pregnancy. (2013)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi M, Kim H, Yoshida M, Fujiwara T, Aoyagi K, Toyofuku Y, Nakamichi Y, Nishiwaki C, Okamura T, Uchida T, Fujitani Y, Akagawa K, Kakei M, Watada H, German MS and Nagamatsu S.
  • Organizer: Beta Cell Workshop 2013
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2013-04-23
• [Presentation] 5-HT receptor 3a signaling regulates insulin release from pancreatic beta cells during pregnancy. (2013)
  • Author(s): 今泉美佳、吉田昌史、青柳共太、豊福優希子、綿田裕孝、加計正文、永松信哉.
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-03-27
  • Invited
• [Presentation] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates glucose-induced insulin secretion through myosinVa pathway in pancreatic beta cells. (2013)
  • Author(s): Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Nagamatsu S.
  • Organizer: Beta Cell Workshop 2013
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates glucose-induced insulin secretion through MyosinVa in pancreatic beta-cells (2012)
  • Author(s): 青柳共太,今泉美佳,西脇知世乃,中道洋子,永松信哉
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 博多
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 妊娠期膵β細胞でのセロトニンによるインスリン分泌亢進機構. (2012)
  • Author(s): 今泉美佳，青柳共太，永松信哉.
  • Organizer: 第14回 応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 甲府
  • Year and Date: 2012-09-03
• [Presentation] Serotonin signaling regulates insulin release from pancreatic beta cells during pregnancy. (2012)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi M.
  • Organizer: 第6回Diabetes Leading-edge Conference.
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2012-08-11
• [Presentation] 糖尿病原因究明のためのイメージングによるインスリン開口放出機構解明 (2012)
  • Author(s): 今泉美佳,青柳共太,永松信哉
  • Organizer: 文部科学省 科学研究費補助金 「新学術領域研究」第 4 回 「細胞内ロジスティクス」班会議
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2012-06-13
• [Presentation] 第2相インスリン分泌制御における PI3K-PDK1-Akt 経路の役割の検討 (2012)
  • Author(s): 青柳共太、今泉美佳、永松信哉
  • Organizer: 文部科学省 科学研究費補助金 「新学術領域研究」第 4 回 「細胞内ロジスティクス」班会議
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2012-06-13
• [Presentation] 妊娠期膵β細胞でのセロトニンによるインスリン分泌亢進機構. (2012)
  • Author(s): 今泉 美佳, 吉田 昌史, 豊福 優希子, 青柳 共太, 中道 洋子, 西脇 知世乃, 加計 正文, 綿田 裕孝, 永松 信哉
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 横浜.
  • Year and Date: 2012-05-17
• [Presentation] 第2相インスリン分泌制御におけるPI3K-PDK1-Akt経路の役割の検討. (2012)
  • Author(s): 青柳 共太, 今泉 美佳, 西脇 知世乃, 中道 洋子, 永松 信哉.
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2012-05-17
• [Presentation] Serotonin signaling regulates insulin secretion from pancreatic beta cells during pregnancy. (2012)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Yoshida M, Kakei M and Nagamatsu S. Serotonin signaling regulates insulin secretion from pancreatic beta cells during pregnancy.
  • Organizer: Exocytosis in endocrine cells -linking experiments and theory.
  • Place of Presentation: Malmo, Sweden.
  • Year and Date: 2012-04-26
  • Invited
• [Presentation] 膵β細胞からのインスリン開口放出の可視化解析 (2012)
  • Author(s): 今泉美佳
  • Organizer: 上智大学理工学研究科生物科学領域シンポジウム「シナプス伝達機構の理解」
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-03-10
• [Presentation] 第2相インスリン分泌制御におけるPI-3 kinaseとPDK1-Akt経路の役割の検討 (2012)
  • Author(s): 青柳共太、今泉美佳、永松信哉
  • Organizer: 第16回東京インスリン分泌研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-02-23
• [Presentation] CDKAL1の第1相インスリン分泌における役割 (2011)
  • Author(s): 今泉美佳, 永松信哉, 他9名
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 糖尿病原因究明のためのイメージングによるインスリン開口放出機構解明 (2011)
  • Author(s): 今泉美佳, 青柳共太, 永松信哉
  • Organizer: 文部科学省科学研究費補助金「新学術領域研究」第3回細胞内ロジスティクス班会議
  • Place of Presentation: 鳥羽
• [Presentation] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates glucose-induced insulin secretion in pancreatic b-cells (2011)
  • Author(s): 青柳共太, 今泉美佳, 他3名
  • Organizer: 第84回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Book] Methods in the study of exocytosis. (2013)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Nagamatsu S
  • Total Pages: 400
  • Publisher: Humana Press.
• [Remarks] 杏林大学・医学部・生化学
  • URL: http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/faculty/medicine/education/labo/biochemistry/