細胞内ロジスティクスによる癌細胞浸潤能の制御機構の解明

• Project Area: Intracellular logistics: interdisciplinary approaches to pathophysiology of membrane traffic
• Project/Area Number: 23113729
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 山口 英樹 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10345035)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2012: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 浸潤突起 / CDCP1 / 細胞内輸送 / がん / 転移 / 膜輸送

Outline of Annual Research Achievements

がんは日本人の死亡原因の１位であり、転移がその主な要因である。癌細胞が浸潤・転移するためには、物理的障害となる細胞外基質を分解する必要がある。浸潤突起は浸潤性癌細胞により形成される細胞膜構造であり細胞外基質を分解する活性をもつ。これまでの研究から、浸潤突起が癌浸潤・転移において重要な役割を果たすことが明らかになっている。本研究では浸潤突起形成における細胞内ロジスティクスの分子基盤を明らかにすることを目的とした。特に当研究分野でがん進展における重要性を明らかにし、癌治療標的分子として注目されているCDCP1について機能解析を行った。CDCP1は膜貫通ドメインを持つSrcキナーゼの基質であり、癌において発現と予後悪化に強い相関が見られ、癌細胞の生存、運動、浸潤、転移能を制御する。ヒト乳癌細胞株MDA-MB-231細胞において、siRNAによるCDCP1の発現抑制を行ったところ、浸潤突起による細胞外基質の分解が顕著に抑制された。CDCP1は浸潤突起の中心となるアクチン細胞骨格ではなく、周囲に近接して存在する、脂質ラフトやカベオリンを含む膜小胞に局在していた。さらにCDCP1は浸潤突起の細胞外基質分解活性を担うMT1-MMPと結合し、共に膜小胞に局在していた。CDCP1の発現抑制により、MT1-MMP依存的な細胞浸潤能や、浸潤突起へのMT1-MMPの集積が阻害された。従って、CDCP1はMT1-MMPの脂質ラフト及びカベオリン小胞を介した細胞内輸送に関与し、浸潤突起による細胞外基質分解を制御している可能性が示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CDCP1 regulates the function of MT1-MMP and invadopodia-mediated invasion of cancer cells (2013)
  • Author(s): Miyazawa Y
  • Journal Title: Mol. Cancer Res. Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathological roles of invadopodia in cancer invasion and metastasis (2012)
  • Author(s): Yamaguchi H
  • Journal Title: Eur. J. Cell. Biol. Volume: 91 Issue: 11-12 Pages: 902-907
  • DOI: 10.1016/j.ejcb.2012.04.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-WASP-mediated invadopodium formation is necessary for intravasation and lung metastasis of mammary tumors (2012)
  • Author(s): Gligorijevic B, Wyckoff J, Yamaguchi H, Wang Y, Roussos E, Condeelis J
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 125 Issue: 3 Pages: 724-734
  • DOI: 10.1242/jcs.092726
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がん細胞による浸潤突起形成の分子機構 (2012)
  • Author(s): 山口英樹
  • Journal Title: 生化学 Volume: 84 Pages: 35-38
  • NAID: 10030346185
• [Journal Article] Phosphoinositide 3-kinase signaling pathway mediated by p110α regulates invadopodia formation (2011)
  • Author(s): Yamaguchi H, Yoshida S, Muroi E, Yoshida N, Kawamura M, Kouchi Z, Nakamura Y, Sakai R, Fukami K
  • Journal Title: J.Cell Biol. Volume: 193 Issue: 7 Pages: 1275-1288
  • DOI: 10.1083/jcb.201009126
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The role of PI3-kinase signaling pathway in invadopodia formation (2013)
  • Author(s): Yamaguchi H
  • Organizer: AACR Special Conference of Tumor Invasion and Metastasis
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2013-01-21
• [Presentation] Phosphoinositide 3-kinase signaling pathway mediated by p110α regulates invadopodia formation (2012)
  • Author(s): 山口英樹
  • Organizer: 第102回米国がん学会大会
  • Place of Presentation: オーランド、米国
  • Year and Date: 2012-04-05
• [Presentation] The role of PI3-kinase signaling pathway in invadopodia formation (2011)
  • Author(s): 山口英樹
  • Organizer: Podosomes, Invadopodia, and Focal Adhesions in Physiology and Pathology
  • Place of Presentation: マドリード、スペイン(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-20
• [Presentation] 細胞膜脂質による癌細胞浸潤の制御機構 (2011)
  • Author(s): 山口英樹
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 札幌(ミニシンポジウム)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-28
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/07grow/07grow.html