胃がんおよび大腸がんの発症における細胞質病原体センサー蛋白の役割の解明

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 23114505
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 今村 龍 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (10311680)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 自然免疫 / NLRファミリー蛋白 / 胃がん / 獲得免疫 / PYNOD / 大腸がん

Outline of Annual Research Achievements

胃がんや大腸がんは、その発症において感染細菌や常在細菌と宿主の相互作用が重要である。一方、NLR蛋白は、細胞膜のTLR蛋白と同様に、病原微生物を認識し、炎症応答を惹起する細胞質センサーである。我々は、自ら発見したNLR蛋白のPYNODが炎症応答を阻害することを示してきた。すなわち、PYNODは抑制型のNLR蛋白であり、胃がんや大腸がんの発症にも影響を与える可能性がある。PYNODの生理的、病理的役割を明らかにするために、PYNOD欠損マウスを樹立し、解析を行ってきた。PYNOD欠損マウスから調整したマクロファージについて自然免疫系の反応性を調べたところ、炎症性サイトカインの産生は正常であった。また、高濃度のLPS投与によるエンドトキシンショック誘導実験についても、野性型と比較して生存率や血清中のサイトカイン濃度について、明らかな差は認められなかった。しかしT細胞依存性遅延型過敏性応答のマウスモデルであるトリニトロクロロベンゼン(TNCB)接触過敏性応答を検討したところ、PYNOD欠損マウスの獲得免疫応答が野性型と比較し著しく低下していることが判明した。
胃がんの発生においては、Wntシグナル亢進およびプロスタグランディンE2 産生が重要と考えられている。これら双方のシグナルを活性化したマウスモデルでは高頻度に胃がんの発生が認められる。我々はこのモデルにおいてPYNODの発現が著明に上昇していることを発見し、このマウスとPYNOD欠損マウスおよびPYNODトランスジェニックマウスとの交配を行い、さらなる遺伝子改変マウスを作製したが、現在もなお解析の途中段階にある。
さらに、ヒト胃がん患者のサンプルについてヒトPYNODの発現を定量PCRで検討したところ、papillary型の胃がんについて、約50％の症例でPYNODの発現が、腫瘍部位で上昇しているという結果を得た。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pyropotic cells externalize eat-me and release find-me signals and efficiently engulfed by macrophages. (2013)
  • Author(s): Wang, Q., Imamura, R., Motani, K., Kushiyama, H., Nagata, S., and Suda, T.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fas Ligand Has a Greater Impact than TNF-α on Apoptosis and Inflammation in Ischemic Acute Kidney Injury (2012)
  • Author(s): Furuichi K, Kokubo S, Hara A, Imamura R, Wang Q, Kitajima S, Toyama T, Okumura T, Matsushima K, Suda T, Mukaida N, Kaneko S, Wada T
  • Journal Title: Nephron Extra Volume: 2 Issue: 1 Pages: 27-38
  • DOI: 10.1159/000335533
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of the PI3 K/Akt pathway and autophagy in TLR3 sig naling-induced apoptosis and growth arr est of human prostate cancer cells (2012)
  • Author(s): Harashima, N., Inao, T., Imamura, R., et. al.
  • Journal Title: Cancer Immunol. Immunother Volume: (in press) Issue: 5 Pages: 667-676
  • DOI: 10.1007/s00262-011-1132-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Caspase-1 protein induces apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruit ment domain(ASC)-mediated necrosis ind ependently of its catalytic activity (2011)
  • Author(s): Motani, K., Kushiyama, H., Imamura, R., et. al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem Volume: 286 Issue: 39 Pages: 33963-33972
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.286823
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Functional analyses of PYNOD (NLRP10) in mice (2013)
  • Author(s): mamura, R., and Suda, T.
  • Organizer: 3rd International Symposium on Carcinogenic Spiral and International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • Place of Presentation: Kanazawa Excel Hotel Tokyu
  • Year and Date: 2013-01-24
• [Presentation] The role of NLRP3 in the induction of cytokine gene expression in tumor cells (2012)
  • Author(s): Kinoshita, T., Imamura, R., and Suda, T,
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] Functional analyses of PYNOD (NLRP10) in mice (2012)
  • Author(s): Imamura, R. and Suda, T.
  • Organizer: 第41回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2012-12-05
• [Presentation] NLRP3 mediates NF-κB activation and cytokine induction in microbially induced and sterile inflammation (2011)
  • Author(s): Kinoshita, K., Imamura, R., et.al.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年回
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] Trichostatin A induces macrophage IL-1β production by activating NLRP3 inflammasome (2011)
  • Author(s): Kushiyama, H., Imamura, R., et.al.
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会・学術総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] Anti-inflammatory activity of PYNOD and its mechanism in humans and mice (2011)
  • Author(s): Imamura, R., et.al.
  • Organizer: 日本分子生物学会第11回春季シンポジウム・金沢国際がん生物学シンポジウム
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂(金沢)
  • Year and Date: 2011-05-26
• [Presentation] Caspase-1 induces ASC-mediated necrosis independently of its catalytic activity (2011)
  • Author(s): Motani, K., Kushiyama, H., Imamura, R., et.al.
  • Organizer: 13^<th> International TNF Conference
  • Place of Presentation: Awaji Yumebutai International Conference Center(兵庫)
  • Year and Date: 2011-05-18
• [Book] サイトカインのすべて インターロイキン14 (IL-14) (2012)
  • Author(s): 今村 龍
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 科学評論社
• [Remarks] がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://www/kanazawa-u.ac.jp/~ganken
• [Remarks] 免疫炎症制御研究分野ホームページ
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~cdmtd/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~cdmtd/index.html