腫瘍関連マクロファージへの核酸ＤＤＳの開発

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 23114506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 橋田 充 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20135594)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 癌 / 核酸 / 薬学 / 生体機能利用 / ドラッグデリバリー / 腫瘍関連マクロファージ / NF-κB / リポソーム / 超音波 / 癌治療 / 血管新生

Outline of Annual Research Achievements

超音波造影ガスを封入したリポソームは，超音波の照射により，一過的な細胞穿孔を伴って高分子等を細胞内に送達することが可能である。申請者らは，このバブルリポソームに糖修飾を施すことによって，投与後に特異的なレセプターを発現する細胞表面近傍に集積させ，拡散医薬品の導入効率を増大させることに成功している。本研究では，がん細胞増殖や血管新生に関わるとされる腫瘍関連マクロファージをターゲットとし，マンノース修飾したバブルリポソームとNF-kappaBデコイとの複合体を投与することによって，マクロファージの表現型をM2型から腫瘍障害性のM1型に転換されることを見出した。in vitroにおいて，がん細胞を培養した条件培地でM2型に誘導したマクロファージに，マンノース修飾バブルリポプレックス／NF-kappaBデコイ複合体を作用させると，M1型指標であるIL12，TNF-alpha，IL-6が誘導され，M2型のIL-10の発現が抑制された。また，Colon-26細胞を皮下移植した担がんマウスに対して同様の複合体を投与し超音波を照射したところ，NF-kappaBデコイの細胞取り込みがマクロファージ選択的に促進されること，in vitro実験結果と同様のパターンで各サイトカインの腫瘍内レベルが変化すること，腫瘍組織から単離したマクロファージにおいてM2型指標のarginase等の遺伝子発現が減少していることが確認され，腫瘍関連マクロファージがM1型に誘導されていることが示された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Enhancement of gene expression by transcriptional activation using doxorubicin-loaded liposome/pDNA complexes (2012)
  • Author(s): Keita Un, Yusuke Kono, Mitsuru Yoshida, Fumiyoshi Yamashita, Shigeru Kawakami and Mitsuru Hashida
  • Journal Title: Pharmazie Volume: 67 Pages: 400-405
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient suppression of murine ICAM-1 using ultrasound-responsive and mannose-modified lipoplexes inhibits acute hepatic inflammation (2012)
  • Author(s): Keita Un, Shigeru Kawakami, Mitsuru Yoshida, Yuriko Higuchi, Ryo Suzuki, Kazuo Maruyama, Fumiyoshi Yamashita, Mitsuru Hashida
  • Journal Title: Hepatology Volume: (in press) Issue: 1 Pages: 259-269
  • DOI: 10.1002/hep.25607
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Evaluation of the inhibition of NF-kB activation by NF-kB decoy transfection in M2 like macrophages using mannose-modified bubble lipoplexes with ultrasound exposure (2013)
  • Author(s): Yusuke Kono, Shigeru Kawakami, Yuriko Higuchi, Fumiyoshi Yamashita, Mitsuru Hashida
  • Organizer: 3rd International Symposium on Carcinogenic Spiral and International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • Place of Presentation: 金沢エクセルホテル東急（石川県）
  • Year and Date: 2013-01-24
• [Presentation] NF-kBを標的とする抑制性オリゴ核酸による癌微小環境中のマクロファージの免疫再賦活化 (2012)
  • Author(s): 河野 裕允、川上 茂、樋口 ゆり子、山下 富義、橋田 充
  • Organizer: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム２０１２
  • Place of Presentation: 仙台市民会館（宮城県）
  • Year and Date: 2012-09-24
• [Presentation] ドキソルビシン封入リポプレックスによるAP-1, NF-kB活性化に基づく遺伝子導入効率の改善 (2012)
  • Author(s): 河野 裕允、運 敬太、吉田 允、山下 富義、川上 茂、橋田 充
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2012
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
  • Year and Date: 2012-07-14
• [Presentation] Mechanisms of Enhanced Gene Expression by Gene Transfer Using Ultrasound-Responsive and Mannose-Modified Gene Carriers (2011)
  • Author(s): K.Un, S.Kawakami, M.Yoshida, R.Suzuki, K.Maruyama, F.Yamashita, M.Hashida
  • Organizer: AMERICAN SOCIETY of GENE & CELL THERAPY (ASGCT) 14th Annual Meeting
  • Place of Presentation: シアトル(アメリカ合衆国)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-20