がん微小環境制御因子としての細胞間バリアーの役割

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 23114507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 月田 早智子 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (00188517)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2012: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2011: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: タイトジャンクション / クローディン / 慢性萎縮性胃炎 / 胃がん / 胃酸 / ノックアウトマウス / 組織微小環境 / 炎症性マーカー / 癌 / 上皮細胞 / 細胞・組織 / 細胞間バリアー / 細胞接着

Research Abstract

上皮細胞間接着装置であるタイトジャンクションTJの透過性変化が炎症に及ぼす影響を、プロトンを含むイオン透過性、およびペプシンなど小分子に対する透過性(フラックス)の両面から、特に、胃の主要なクローディンである胃型クローディン18ノックアウトマウス個体を作製・解析した。
本KOマウスでは、特性が変化したTJを介してプロトンの透過性が亢進する。そのため、壁細胞の成熟にともなう胃酸分泌開始にともない、粘膜下へ胃酸が漏出し、IL-1βなどの炎症性マーカーの上昇と、偽幽門腺化生性胃炎へと進行する。本マウスは、プロトンの粘膜下への漏出が胃炎を惹起することを直接的に示したはじめての例である。一方、フラックスの亢進は認められず、ペプシン等のプロトンより大きな非イオン性の分子の透過による影響については、否定的であった。
今回のCldn18ノックアウトマウスで、萎縮性胃炎を生じたことは、クローディンの発現変動やそれにともなう微小環境の変化が、がん発生の結果ではなく、原因ともなりうることを実験的に示唆したといえる。私たちは、こうした研究成果を背景に、タイトジャンクションがつくる微小環境と炎症およびがん化との関連をさらに解析することで、がんの発症機構や抑制/治療基盤において、新しい概念を構築することを目指している。
現状では、Cldn18ノックアウトマウスは萎縮性胃炎まで進行している。1年を超える高齢ノックアウトマウスでは腸上皮化生様の組織変化やポリープの発生を見る場合があることが分かって来た。しかし、異型性やがん化への進行は認めていない。TJの障害は、胃酸の透過による炎症を惹起し、胃がんの下地を形成する可能性が示唆されるが、発がんの発生には、さらに危険因子が前提となると考え、現在、こうした付加基盤について、異種のトランスジェニックマウスとの交配を行うことなどの手法を用いて、検討中である。

Research Products

• [Journal Article] Rho GTP exchange factor ARHGEF11 regulates the integrity of epithelial junctions by connecting ZO-1 and RhoA-Myosin II signaling (2012)
  • Author(s): Itoh, M., Tsukita, S., Yamazaki, Y., and Sugimoto, H.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 109 Issue: 25 Pages: 9905
  • DOI: 10.1073/pnas.1115063109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Coordinated ciliary beating requires Odf2-mediated polarization of basal bodies via basal feet (2012)
  • Author(s): Kunimoto, K., Yamazaki, Y., Nishida, T., Shinohara, K., Ishikawa, H., Hasegawa, T., Okanoue, T., Hamada H., Noda, T., Tamura, A., Tsukita, S., and Tsukita, S.
  • Journal Title: Cell Volume: 148 Issue: 1-2 Pages: 189
  • DOI: 10.1016/j.cell.2011.10.052
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/4bd2daf2-8b49-461b-9ed8-be38cc62ce5c
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of claudin-18 causes paracellular H⁺ leakage, up-regulation of interleukin-1β, and atrophic gastritis in mice (2012)
  • Author(s): Hayashi, D., Tamura, A., Tanaka, H., Yamazaki, Y., Watanabe S. Suzuki, K., Suzuki, K. Sentani, K., Yasui, W., Rakugi, H., Isaka, Y., and Tsukita, S.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 142 Issue: 2 Pages: 292
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.10.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of claudin species-specific dynamics in reconstitution and remodeling of the zonula occludens (2011)
  • Author(s): Yamazaki, Y., Tokumasu, R., Kimura H., and Tsukita S.
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 22 Issue: 9 Pages: 1495
  • DOI: 10.1091/mbc.e10-12-1003
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/92c60279-9461-4a4c-bd91-e611994ef41d
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predicted expansion of the claudin multigene family (2011)
  • Author(s): Mineta, K, et al
  • Journal Title: FEBS letters Volume: 585 Issue: 4 Pages: 606
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2011.01.028
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Coordinated Ciliary Beating Requires Odf2-Mediated Polarization of Basal Bodies via Basal Feet. (2012)
  • Author(s): Kunimoto K, et al.
  • Organizer: Joint Meeting of 45th JSDB & 64th JSCB
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸商工会議所(招待講演)
  • Year and Date: 2012-05-29
• [Presentation] Role of epithelial cell sheet formation in biological systems. (2012)
  • Author(s): Tsukita S
  • Organizer: 大阪バイオサイエンス研究所マンスリーレクチャー
  • Place of Presentation: 大阪バイオサイエンス研究所(招待講演)
  • Year and Date: 2012-04-11
• [Presentation] 上皮細胞間接着を起点とした細胞極性の2方向性 (2011)
  • Author(s): 月田早智子
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] Knockout mouse studies of barrier-type and ion-leaky-type claudins on inflammation and nutrient-absorption (2011)
  • Author(s): 月田早智子
  • Organizer: International conference Barriers and channels formed by tight junction proteins
  • Place of Presentation: Harnack House of the Max-Planck-Gesellschaft (Germany)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 上皮細胞シートによる生体制御システムの構築とその異常による病態 (2011)
  • Author(s): 月田早智子
  • Organizer: 第20回日本バイオイメージング学会学術総会
  • Place of Presentation: 千歳科学技術大学(北海道)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-01
• [Presentation] 上皮細胞シートによる生体制御システムの構築とその異状による病態 (2011)
  • Author(s): 月田早智子
  • Organizer: 第100回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-04-28
• [Remarks]
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/
• [Remarks]
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/general/lab/13/
• [Remarks]
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/