炎症発がんにおける腫瘍細胞および間質細胞の起源の同定と分子標的への応用

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 23114508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 前田 愼 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40415956)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2012: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2011: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: 癌 / 動物 / 分子標的

Outline of Annual Research Achievements

１）臓器特異的に発現可能なErb2トランスジェニックマウスにおいて、胃におけるErb2発現を行うため、Foxa3-creと交配した。胃は過形成が起こったが、同時に膵臓にも異常が生じ、短命となった。そこで、エストロゲン投与で胃上皮に発現可能なCK19-creERマウスとの交配を行なった。エストロゲン投与し現在経過観察中である。
２）マウスの胃を用いて胃組織幹細胞をマトリゲル3次元培養を用いて確立した。また、ヘリコバクター慢性胃炎モデルより組織幹細胞培養を行なったところ、感染群ではあきらかに幹細胞数の増加が観察された。さらに、コントロール細胞とともに網羅的なアレイ解析を行い比較したところ、慢性胃炎由来の幹細胞においていくつかの腸化生性変化を及ぼす遺伝子変化が観察された。MNU投与マウスより、幹細胞を分離培養し、免疫不全マウスに移植を行った結果、腫瘍が形成された。
３）腫瘍微小環境において重要なサイトカインであると考えられているIL-6についての発癌に対する働きを解析した。IL-6ノックアウトを用いてMNUによる胃発癌への影響を観察すると、腫瘍発生が明らかに減少した。IL-6は腫瘍組織において主に線維芽細胞に発現しており、胃癌細胞に対してSTAT3を活性化することにより、腫瘍増殖に関与することが明らかとなった。IL-6の発現において炎症性サイトカインであるIL-1が関与しており、IL-6およびIL-1が胃癌治療のターゲットとして挙げられる。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Interleukin-6 mediates epithelial-stromal interactions and promotes gastric tumongenesis. (2013)
  • Author(s): Kinoshita H, et al.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Issue: 4 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060914
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase-1 inhibitor as a potent therapeutic drug for the treatment of gastric cancer. (2012)
  • Author(s): Hayakawa, Y., Hirata, Y., Sakitani, K., Nakagawa, H., Nakata, W., Kinoshita, H., Takahashi, R., Takeda, K., Ichijo, H., Maeda1, S. and Koike, K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 103 Issue: 12 Pages: 2181-2185
  • DOI: 10.1111/cas.12024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gastric cancer risk according to the distribution ofintestinal metaplasia and neutrophil infiltration (2011)
  • Author(s): Sakitani K, Hirata Y, Watabe H, Yamada A, Sugimoto T, Yamaji Y, Yoshida H, Maeda S, Omata M, Koike K
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 26 Pages: 1570-75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-tumor activity of the proteasome inhibitor bortezomibin gastric cancer (2011)
  • Author(s): Nakata W, Hayakawa Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Kinoshita H, Takahashi R, Hirata Y, Maeda S, Koike K
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 39 Pages: 1529-36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Colon cancer-derived factors activate NF-κB in myeloid cells via TLR2 to linkinflammation and tumorigenesis (2011)
  • Author(s): Maeda S, Hikiba Y, Sakamoto K, Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Akanuma M
  • Journal Title: Mol Med Report Volume: 4 Pages: 1083-88
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IRF1欠損はヘリコバクター関連胃発癌に促進的に関与する (2012)
  • Author(s): 芝田渉
  • Organizer: 第54回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫）
  • Year and Date: 2012-10-10
• [Presentation] 胃発癌におけるSDF-1/CXCR4シグナル経路の役割 (2011)
  • Author(s): 芝田渉, 前田愼
  • Organizer: 第19回浜名湖シンポジウム
  • Place of Presentation: アクトシティー浜松コングレスセンター(静岡県)
  • Year and Date: 2011-12-24