発生・移動期のＧＡＢＡモーダルシフト摂動による生後の大脳皮質メゾ神経回路書き換え

• Project Area: Mesoscopic neurocircuitry: towards understanding of the functional and structural basis of brain information processing
• Project/Area Number: 23115506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2012: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2011: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: 生理学 / 神経科学 / ストレス / 脳・神経 / GABA / バルブアルブミン / KCC2 / 脳神経疾患 / GAD67 / 塩素イオン / 細胞移動 / タウリン / 母体ストレス / 細胞発生

Outline of Annual Research Achievements

23年度に確立した、子宮内胎仔電気穿孔法を用いたKCC2過剰発現モデル、徐放性ポリマーに吸着させたブロッカーの脳室内投与によるGABAA受容体阻害モデル、タウリントランスポーター欠損による胎仔脳タウリン欠乏モデル、母体拘束ストレスによるGABA神経細胞発生障害モデル、などのGABAモーダルシフトへの摂動負荷モデルを用いてメゾ神経回路の形成・機能の変化を解析する。
１．GABAモーダルシフト摂動モデル脳の成長過程の細胞・組織学的評価：
母体拘束ストレスモデルでは、胎仔大脳皮質における皮質板細胞の発生と移動は母体ストレスによって変化しなかった。しかし中間帯から脳室下帯にかけて母体ストレス中に発生すべきGABA細胞の数が減少していた。生後21日においても、ストレス中に発生したGABA細胞数が有意に減少しており、なかんずくパルブアルブミン（PV）陽性GABA細胞は、内側前頭皮質の全層、体性感覚皮質III層、海馬CA1で有意に減少していた。対照的に、PV陰性GABA細胞は、いずれの部位でも有意な減少を認めなかった。すなわち、目的としたGABAモーダルシフト摂動モデルの作製に成功した。
２．GABAモーダルシフト摂動モデルの成長後におけるメゾ神経回路の生理学的評価：
上記モデルをもちいて、トニック電流、自発性および微小シナプス後電流と、刺激誘発性の興奮性／抑制性シナプス後電流を記録することができた。また限局性皮質損傷による摂動モデルを作製して検討した。4日後では壊死部位を囲むようにGABA細胞が集積し、さらにその外周に将来のII層を構成する皮質板細胞が周囲から移動してきた。これらの細胞ではGABAA受容体活性化を介した細胞内Ca2+振動がみられ、GABAイメージングを行うと、FCFL中心部で細胞外GABA濃度が異常に上昇していた。7日目には３-４層構造の小脳回が形成された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Phosphodiesterase 4 inhibition enhances the dopamine D1receptor/PKA/D ARPP-32 signaling cascade in frontal cortex (2012)
  • Author(s): Kuroiwa, M., et al
  • Journal Title: Psychopharmacology Volume: 219 Issue: 4 Pages: 1065-1079
  • DOI: 10.1007/s00213-011-2436-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Taurine inhibits the K+-Cl- cotransporter KCC2 to regulate embryonic Cl- homeostasis via the with-no-lysine (WNK) protein kinase signaling pathway. (2012)
  • Author(s): Inoue, K., Furukawa, T., Kumada, T., Yamada, J., Wang, T., Inoue, R. and Fukuda A.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 287 Pages: 20839-20850
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased tonic inhibition in cerebellar granule cells causes motor dysfunction in a mouse model of Angelman syndrome. (2012)
  • Author(s): Egawa, K., Kitagawa, K., Inoue, K., Takayama, M., Takayama, C., Saitoh, S., Kishino, T., Kitagawa, M., and Fukuda,A.
  • Journal Title: Science Translational Medicine Volume: 4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guidepost Neurons for the Lateral Olfactory Tract: Expression of Metabotropic Glutamate Receptor 1 and Innervation by Glutamatergic Olfactory Bulb Axons. (2012)
  • Author(s): Hirata, T., Kumada, T., Kawasaki, T., Furukawa, T., Aiba, A., Conquet, F., Saga, Y., and Fukuda, A.
  • Journal Title: Developmental Neurobiology Volume: 72 Pages: 1559-1576
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GABAのマルチモーダルな作用 (2012)
  • Author(s): 福田敦夫.
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 30 Pages: 1355-1359
• [Journal Article] GABAの抑制と興奮の二面性. (2012)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 6 Pages: 85-92
  • NAID: 40019478063
• [Journal Article] GABA，グリシンの機能-脊髄での機能を中心に. (2012)
  • Author(s): 福田敦夫.
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 30 Pages: 795-798
• [Journal Article] Refuting the challenges of the developmental shift of polarity of GABA actions: GABA more exciting than ever! (2012)
  • Author(s): Ben-Ari, Y., Woodin, M.A., Sernagor, E., Cancedda, L., Vinay, L., Rivera, C., Legendre, P., Luhmann, H.J., Bordey, A., Wenner, P., Fukuda, A., et al.
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 6 Pages: 1-18
• [Journal Article] GABA regulates the multidirectional tangential migration of GABAergic interneurons in living neonatal mice (2011)
  • Author(s): Tomomi Nemoto
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: Vol.6 Issue: 12 Pages: e27048-e27048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0027048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経回路機能の発達と病態(GABAを中心に) (2011)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: 小児神経学の進歩 Volume: 40 Pages: 129-142
• [Journal Article] 組織標本(脳スライス)への各種イメージング法適用の実際 (2011)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: メディカルホトニクスコース講習テキスト Volume: 20 Pages: 57-64
• [Journal Article] Does elevated intracellular chloride cause epilepsy in focal cortical dysplasia? (2011)
  • Author(s): Shimizu-Okabe, C., et al
  • Journal Title: Dysplasia : Causes, Types and Treatment Options(eds.Nova Science Publishers)(Hauppauge, NY, U.S.A.) Volume: (In Press)
• [Journal Article] Chloride homeodynamics underlying pathogenic modal shifts of GABA actions (2011)
  • Author(s): Fukuda, A.
  • Journal Title: Comprehensive Developmental Neuroscience(eds.Pasko Rakic and John Rubenstein)(Elsevier, Oxford, United Kingdom) Volume: 10章(In Press)
• [Journal Article] Multimodal GABAa receptor functions on cell development (2011)
  • Author(s): Fukuda, A., et al
  • Journal Title: Comprehensive Developmental Neuroscience(eds.Pasko Rakic and John Rubenstein)(Elsevier, Oxford, United Kingdom) Volume: 125章(In Press)
• [Presentation] マウス発生期大脳新皮質においてGABAA受容体を介したシグナルは神経前駆細胞の内在的性質を 制御する. (2012)
  • Author(s): 栃谷史郎, 古川智範, 坂東 遼, 近藤重明, 福田 敦夫, 福井義浩.
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] 活動依存的な内因性タウリンの放出が新生ラット大脳新皮質辺縁体の興奮性シナプス伝達を促進する. (2012)
  • Author(s): 熊田竜郎, 千太哲, 中村直人, 古川智範, Kilb Werner, Luhmann Heiko J.,中原大一郎, 福田敦夫.
  • Organizer: 生理学研究所研究会
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2012-11-27
• [Presentation] 母性Ube3a 欠失マウス小脳顆粒細胞におけるGABAトランスポーター過剰によるトニック抑制の減弱と 小脳機能障害. (2012)
  • Author(s): 江川 潔, 北川恭子, 井上浩一, 高山理和, 高山 千利, 斉藤伸治, 木住野達也, 北川正敏, 福田敦夫.
  • Organizer: 第59回中部生理学会
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2012-11-16
• [Presentation] マウス大脳皮質の移動神経細胞における領域特異的なGABAA受容体応答. (2012)
  • Author(s): 熊田竜郎, 中西康彦, 古川智範, 江川 潔, 福田 敦夫.
  • Organizer: 第59回中部生理学会
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2012-11-16
• [Presentation] 皮質形成異常の成因に関与する細胞外GABAと細胞内cl-. (2012)
  • Author(s): 福田敦夫, 王 天英, 柳川右千夫.
  • Organizer: 第39回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-10-05
• [Presentation] 母体ストレスによるGAD67ヘテロ欠損胎仔でのGABAニューロンの特異的減少. (2012)
  • Author(s): 内田 琢, 柳川右千夫, 福田敦夫.
  • Organizer: 第39回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-10-05
• [Presentation] Pre- and post-synaptic switches of GABA actions in the spinal nucleus of the trigeminal nerve in a rat model of trigeminal neuropathic pain. (2012)
  • Author(s): Kumada, T., Wei, B., Furukawa, T., Inoue, K., Watanabe, M.,Sato, K., and Fukuda, A.
  • Organizer: The 12th Kyungpook-Hamamatsu Joint Medical Symposium Hamamatsu Meeting
  • Place of Presentation: Hamamatsu, Japan.
  • Year and Date: 2012-09-26
• [Presentation] アストロサイト回路網によってもたらされる海馬GABAシナプスにおけるホメオスタティックなCl-動態. (2012)
  • Author(s): 福田敦夫, 江川 潔, 山田順子,古川智範, 柳川 右千夫.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] γ-tubulin2の減少は線条体神経細胞のミトコンドリア機能障害を介し非定型パーキンソン病を発症させる. (2012)
  • Author(s): 堤 弘次, 久保亜紀子, 高木博, 赤津裕康, 紺野 在, 宮本裕子, 矢野育子, 山内大輔, 堀尾哲也, 宮 川 剛, 宮嶋裕明, 福田敦夫, 他.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] Allopregnanoloneのグルタミン酸作動性神経終末部に対する効果. (2012)
  • Author(s): 岩田暁美, 福田敦夫, 申 敏哲, 脇田真仁, 赤池 紀生.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] マウス網膜スライス標本を用いたグルタミン酸放出レベルの可視化. (2012)
  • Author(s): 大熊真人, 金田 誠, 吉田祥子, 福田敦夫, 宮地 栄一.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 過剰量のGABAは小脳発達に影響を及ぼす. (2012)
  • Author(s): 田野崎真, 勝股大樹, 関野祐子, 福田敦夫, 吉田 祥子.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 発達期小脳皮質のグリアからGABA放出はトランスポーターで制御される. (2012)
  • Author(s): 吉田祥子, 山田ひかり, 栗本侑依, 小林和人, 高山 千利, 山本清二, 福田敦夫,穂積直裕.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] Intracellular taurine inhibits the functioning of KCC2 protein by phosphorylation via with-no-lysine (WNK) protein kinase pathway. (2012)
  • Author(s): Fukuda, A., Inoue, K., Furukawa, T., Yamada, J., Kumada, T., Wang, T., and Inoue, R.
  • Organizer: The 8th FENS Forum of Neuroscience
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2012-07-14
• [Presentation] Cl- ホメオダイナミクスによるGABAスイッチと神経オシレーション. (2012)
  • Author(s): 福田敦夫.
  • Organizer: 神経オシレーション：共振とディスリズミア研究会
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2012-07-12
  • Invited
• [Presentation] 動物モデルを用いた皮質形成異常の成因に関するマルチモーダルGABA仮説の検証. (2012)
  • Author(s): 福田敦夫.
  • Organizer: 第52回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2012-06-28
  • Invited
• [Presentation] 三叉神経痛の動物モデルと病態仮説 (2012)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第14回日本脳神経減圧術学会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2012-01-19
• [Presentation] Abnormal Chloride Transportation in Cortical Dysplasia (2012)
  • Author(s): Fukuda, A.
  • Organizer: International Symposium on Surgery for Catastrophic Epilepsy in Infants (ISCE)
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan(招待講演)
• [Presentation] 大脳皮質形成における非シナプス性GABA (2012)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 山梨(招待講演)
• [Presentation] Intracellular taurine modulates KCC2 function by phosphorylation (2012)
  • Author(s): Fukuda, A., et al
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野
• [Presentation] Ambient taurine controls radial migration in developing cerebral cortex (2012)
  • Author(s): Furukawa, T., et al
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野
• [Presentation] Regionally differential calcium oscillation of radially migrating cells in embryonic cortex (2012)
  • Author(s): Kumada, T., et al
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野
• [Presentation] Bidirectional interaction of Maternal stress with fetal and maternal γ-amino butyric acid (GABA) systems (2011)
  • Author(s): Fukuda, A., et al
  • Organizer: International Symposium "Interaction of nervous and immune systems in health and disease"
  • Place of Presentation: Saint Petersburg, Russia(招待講演)
• [Presentation] Impairment of tonic inhibition in cerebellum granule cells causes cerebellum dysfunction in Ube3a maternal-deficient mice (2011)
  • Author(s): Egawa, K., et al
  • Organizer: Angelman Syndrome Foundation Scientific Symposium
  • Place of Presentation: Salt Lake City, USA
• [Presentation] Developmental regulation of KCC2 activity by taurine in a phosphorylation-dependent manner (2011)
  • Author(s): Inoue, K., et al
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] GABAergic dysfunction in Ube3a deficient mice, models of angelman syndrome (2011)
  • Author(s): Egawa, K., et al
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Temporal paracrine GABA and KCC2 downregulation underlie the formation of microgyrus in a model of focal cortical malformation (2011)
  • Author(s): Fukuda, A., et al
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] アンジェルマン症候群における小脳顆粒細胞tonic inhibitionの低下と小脳機能障害 (2011)
  • Author(s): 江川潔, 他
  • Organizer: 第38回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 沖縄
• [Presentation] 発達期の大脳皮質の各領域における移動細胞のカルシウム振動 (2011)
  • Author(s): 中西康彦, 他
  • Organizer: 第58回中部生理学会
  • Place of Presentation: 福井
• [Presentation] 生後初期に一過性のバーグマンクリア由来の細胞外GABAが小脳顆粒前駆細胞の分裂を促進する (2011)
  • Author(s): 福田敦夫, 他
  • Organizer: 第58回中部生理学会
  • Place of Presentation: 福井
• [Presentation] Ambient GABA released from Bergmann glial cells promotes proliferation of cerebellar granule cell precursors (2011)
  • Author(s): Fukuda, A., et al
  • Organizer: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, D.C., USA
• [Presentation] Impairment of tonic inhibition in cerebellum granule cells causes cerebellum dysfunction in Ube3a maternal-deficient mice (2011)
  • Author(s): Egawa, K., et al
  • Organizer: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, D.C., USA
• [Presentation] Taurine prevents KCC2 from functioning in a phosphorylation-dependent manner to render embryonic Cl- homeostasis (2011)
  • Author(s): Inoue, K., et al
  • Organizer: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, D.C., USA
• [Presentation] アンジェルマン症候群における小脳顆粒細胞tonic inhibitionの低下と小脳機能障害 (2011)
  • Author(s): 江川潔, 他
  • Organizer: 平成23年度生理学研究会シナプス2011
  • Place of Presentation: 岡崎
• [Book] Does elevated intracellular chloride cause epilepsy in focal cortical dysplasia? (Chspter IV) In: Dysplasia: Causes, Types and Treatment Options (2012)
  • Author(s): Shimizu-Okabe, C., Okabe, A., and Fukuda, A.
  • Publisher: L.M. Sexton and H. J. Leach. Nova Science Publishers, Hauppauge.
• [Remarks]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/phys1/index-j.html