摂食行動を創出する新規分子と神経回路の解明

• Project Area: Systems molecular ethology to understand the operating principle of the nervous system
• Project/Area Number: 23115715
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2011: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 摂食行動 / ネスファチン / オキシトシン / 神経回路 / 概日リズム / 肥満 / nesfatin-1 / Oxytocin

Outline of Annual Research Achievements

哺乳動物においては、神経・代謝情報が視床下部室傍核(PVN)で統合されて摂食行動が司令されると考えられている。申請者は、室傍核＜Nesfatin-1(Nesf)→オキシトシン(Oxt)＞ニューロン系による摂食行動制御の神経回路を解明することを目的とした。
１．Nesfによる摂食リズム制御
(1)平成23年度にNesf mRNA発現は明期早期（9AM）に上昇して日内リズムを形成し、摂食日内リズムと逆相関することを見出した。平成24年度の研究で、ラット室傍核へのNesf shRNA局所投与によるNesf mRNA発現上昇の抑制により明期に摂食量が増加して摂食日内リズムが障害された。(2)肥満・過食を呈するZucker-Diabetic fattyラットにおいて、明期のNesf発現上昇の消失、明期の摂食亢進と摂食日内リズムの障害が観察された。さらに、明期にNesfを脳室内投与すると摂食日内リズム障害と過食が改善した。以上より、Nesf mRNA発現リズムが摂食リズムと摂食量を制御している。
２．＜ARC Oxt→PVN POMC＞神経回路
(1)平成23年度にNesf ニューロンが食事誘発因子のグルコース、インスリンにより活性化されることを見出したが、平成24年度は消化管ホルモンCCKによっても活性化されることを明らかにした。(2)平成23年度にOxtニューロン軸索の弓状核（ARC） POMCニューロンへの近接が観察された。24年度の研究で、Oxt脳室内投与によりARCにc-FOSが増加し、Oxtが単離ARC POMCニューロンの細胞内Ca2+を増加させ、神経毒素共役オキシトシンのARC局所投与によりARC POMCニューロン数が選択的に減少し、摂食が抑制された。以上の結果は、室傍核Oxtが弓状核POMCニューロンにシグナル伝達して摂食を抑制する回路の存在を支持する。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pancreatic polypeptide and peptide YY3-36 induce Ca^<2+> signaling in nodose ganglion neurons (2013)
  • Author(s): Iwasaki Y, Kakei M, Nakabayashi H, Ayush EA, Hirano-Kodaira M, Maejima Y, Yada T
  • Journal Title: Neuropeptides Volume: 47(1) Issue: 1 Pages: 19-23
  • DOI: 10.1016/j.npep.2012.07.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ghrelin counteracts salt-induced hypertension via promoting diuresis and renal nitric oxide production in Dahl rats (2013)
  • Author(s): Aoki H, Nakata M, Dezaki K, Lu M, Gantulga D, Yamamoto K, Shimada K, Kario K, Yada T
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 60 Issue: 5 Pages: 571-581
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0371
  • NAID: 10031184524
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bupropion can close KATP channel and induce insulin secretion (2013)
  • Author(s): Yang Y, Shimomura K, Sakuma K, Maejima Y, Iwasaki Y, Galvanovskis J, Dezaki K, Nakata M, Yada T
  • Journal Title: J Pediatr Endocrinol Metab Volume: 26(3-4) Issue: 3-4 Pages: 343-346
  • DOI: 10.1515/jpem-2012-0295
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of nesfatin-1 and overview of biological actions and new developments. (2013)
  • Author(s): Mori M
  • Journal Title: Curr Pharm Des Mar 25 Volume: Epub ahead of print Pages: 1-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of NUBC2/Nesfatin-1 In glucose control: diverse functions in islets, adipocytes and brain. (2013)
  • Author(s): Nakata M
  • Journal Title: Curr Pharm Des Volume: Epub ahead of print(Mar 25) Pages: 1-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 rises in synchrony with feeding suppression during early light phase in rats (2013)
  • Author(s): Sedbazar U, Maejima Y, Nakata M, Mori M, Yada T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 434(3) Issue: 3 Pages: 434-438
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glucose and insulin induce Ca2+ signaling in nesfatin-1 neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. (2012)
  • Author(s): Gantulga D
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 420(4) Issue: 4 Pages: 811-815
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.079
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exogenous and endogenous ghrelin counteracts GLP-1 action to stimulate cAMP signaling and insulin secretion in islet β-cells (2012)
  • Author(s): Damdindorj B, Dezaki K, Kurashina T, Sone H, Rita R, Kakei M, Yada T
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 586(16) Issue: 16 Pages: 2555-2562
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.06.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nesfatin-1 enhances glucose-induced insulin secretion by promoting Ca^<2+> influx through L-type channels in mouse islet β-cells (2011)
  • Author(s): Nakata M
  • Journal Title: Endocr.J. Volume: 58 Pages: 305-313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AMP-activated protein kinase activates neuropeptide Y neurons in the hypothalamic arcuate nucleus to increase food intake in rats (2011)
  • Author(s): Kohno D
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 499 Pages: 194-198
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insulin suppresses ghrelin-induced calcium signaling in neuropeptide Y neurons of the hypothalamic arcuate nucleus (2011)
  • Author(s): Maejima Y
  • Journal Title: Aging (Albany NY) Volume: 3 Pages: 1092-1097
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peripheral oxytocin treatment ameliorates obesity by reducing food intake and visceral fat mass (2011)
  • Author(s): Maejima Y
  • Journal Title: Aging (Albany NY) Volume: 3 Pages: 1169-1177
  • Peer Reviewed
• [Presentation] オキシトシンの生理的摂食調節作用と末梢投与による抗肥満効果 (2012)
  • Author(s): 前島裕子
  • Organizer: 第33回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] Nesfatin-1 Neurons in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Are Regulated by Meal-Evoked Factors. (2012)
  • Author(s): Gantulga Darambazar
  • Organizer: The Endocrine Society’s 94th Annual Meeting Expo
  • Place of Presentation: Houston, USA
  • Year and Date: 2012-06-23
• [Presentation] Peripheral Oxytocin Treatment Reduces Food Intake and Ameliorates Obesity, Fatty Liver and Glucose Intolerance in Diet-Induced Obese Mice. (2012)
  • Author(s): Maejima Yuko
  • Organizer: The Endocrine Society’s 94th Annual Meeting Expo
  • Place of Presentation: Houston, USA
  • Year and Date: 2012-06-23
• [Presentation] Nesfatin-1による膵β細胞インスリン分泌調節機構の多様性 (2012)
  • Author(s): 中田正範
  • Organizer: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-04-19
• [Presentation] 視床下部室傍核Nesfatin-1-Oxytocinによる摂食調節と病態的意義 (2011)
  • Author(s): 前島裕子
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路
• [Presentation] オキシトシンの摂食制御経路に弓状核POMCニューロンが関与する (2011)
  • Author(s): 前島裕子
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路
• [Presentation] OLETFラットの過食・肥満は孤束核POMCと室傍核オキシトシンの低下による (2011)
  • Author(s): Sedbazar Udval
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路
• [Presentation] 視床下部室傍核nesfatin-1ニューロンのレプチン、CCKによる活性化 (2011)
  • Author(s): Gantulga Darambazar
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路
• [Book] からだと病気のしくみ図鑑 (2012)
  • Author(s): 川上正舒
  • Publisher: 法研
• [Book] Clinical Neuroscience (2012)
  • Author(s): 前島裕子
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 日本薬理学雑誌 (2011)
  • Author(s): 前島裕子
  • Publisher: 金芳堂日本薬理学会誌出版部
• [Book] 実験医学 (2011)
  • Author(s): 前島裕子
  • Publisher: 羊土社
• [Patent(Industrial Property Rights)] 食欲調整剤、治療薬、健康食品、動物用飼料、及び食欲調整方法 (2011)
  • Inventor(s): 矢田俊彦
  • Industrial Property Rights Holder: 自治医科大学
  • Industrial Property Number: 2011-177985
  • Filing Date: 2011-08-16
• [Patent(Industrial Property Rights)] 肥満・メタボリックシンドローム治療薬、及びその動物の治療方法 (2011)
  • Inventor(s): 矢田俊彦
  • Industrial Property Rights Holder: 自治医科大学
  • Industrial Property Number: 2011-271652
  • Filing Date: 2011-12-12