遺伝子改変マウスの神経活動を覚醒下で記録し、大脳基底核の運動制御機構を解明する

• Project Area: Systems molecular ethology to understand the operating principle of the nervous system
• Project/Area Number: 23115721
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 知見 聡美 生理学研究所, 統合生理研究系, 助教 (30396262)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 大脳基底核 / ドーパミン受容体 / 遺伝子改変マウス / 運動制御 / 線条体 / 淡蒼球 / 神経活動 / 神経科学 / 生理学

Outline of Annual Research Achievements

大脳基底核は、大脳皮質との間でループ回路を形成し、運動制御に寄与している。大脳基底核の入力部である線条体は、大脳皮質からの入力を受けると同時に、中脳ドーパミン作動性ニューロンの主要な投射先でもある。線条体内のドーパミン神経伝達が運動制御において重要な役割を持つことは広く知られているが、機能の詳細は不明である。本研究では、大脳基底核内情報伝達におけるドーパミンD1およびD2受容体の機能を明らかにすることを目的として、ドキシサイクリンの投与によりD1受容体の発現を調節できる遺伝子改変マウスとD2受容体のノックアウトマウスにおいて、線条体直接路ニューロンの投射先である淡蒼球内節と、間接路ニューロンの投射先である淡蒼球外節の神経活動を覚醒下で記録した。
D1受容体の発現を調節できるマウスにおいて、大脳皮質を電気刺激して淡蒼球内節ニューロンの応答を調べると、D1受容体が発現している状態では、野生型マウスと同様に興奮－抑制－興奮の３相性の応答を示したが、D1受容体の発現を低下させると、３相性応答のうち抑制が著しく減弱した。淡蒼球内節における抑制は、大脳皮質－線条体－淡蒼球内節路を介して伝達されるので、D1受容体を介した神経伝達は、線条体から淡蒼球内節に投射する直接路ニューロンに対して興奮性に作用することが示唆された。一方、D2受容体のノックアウトマウスの淡蒼球外節では、大脳皮質の電気刺激が惹起する３相性応答のうち、抑制とそれに続く興奮が著しく増強されていることがわかった。淡蒼球外節で記録される抑制とその後の興奮は、それぞれ、大脳皮質－線条体－淡蒼球外節路と、大脳皮質－線条体－淡蒼球外節－視床下核－淡蒼球外節路を介して伝達されるので、D2受容体を介した神経伝達は、線条体から淡蒼球外節に投射する間接路ニューロンに対して抑制性に作用することが示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] High-frequency pallidal stimulation disrupts information flow through the pallidum by GABAergic inhibition (2013)
  • Author(s): Chiken S, Nambu A
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 33 Issue: 6 Pages: 2268-2280
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4144-11.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signals through the striatopallidal indirect pathway stop movements by phasic excitation in the substantia nigra. (2013)
  • Author(s): Sano et al.
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: 33 Issue: 17 Pages: 7583-7594
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4932-12.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exposure to the cytokine EGF leads to abnormal hyperactivity of pallidal GABA neurons: implications for schizophrenia and its modeling. (2013)
  • Author(s): Sotoyama H
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 未定 Issue: 4 Pages: 518-528
  • DOI: 10.1111/jnc.12223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced pallidal output causes dystonia (2011)
  • Author(s): Nambu A., Chiken S., Shashidharan P., Nishibayashi H., Ogura M., Kakishita K., Tanaka S., Tachibana Y., Kita H., Itakura T.
  • Journal Title: Front.Syst.Neurosci. Volume: Vol.5
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Functional role of dopamine D1 and D2 receptors in information processing through the basal ganglia. (2013)
  • Author(s): Chiken S, Ohta C, Sato A, Sasaoka T, Kurokawa M, Nambu A
  • Organizer: 11th Triennial meeting of International Basal Ganglia Society
  • Place of Presentation: Israel
  • Year and Date: 2013-03-06
• [Presentation] High-frequency pallidal stimulation blocks local neuronal activity and information flow through the basal ganglia. (2012)
  • Author(s): Chiken S, Nambu A
  • Organizer: GCOE第4回国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋（ウェスティンナゴヤキャッスルホテル）
  • Year and Date: 2012-11-16
• [Presentation] Dopamine D1 and D2 receptors differently modulate information processing through the basal ganglia. (2012)
  • Author(s): Chiken S, Ohta C, Sato A, Sasaoka T, Kurokawa M, Nambu A
  • Organizer: Neuroscience 2012, SfN’s 42nd annualmeeting
  • Place of Presentation: 米国New Orleans
  • Year and Date: 2012-10-15
• [Presentation] High-frequency pallidal stimulation disrupts information flow through the basal ganglia by GABAergic inhibition. (2012)
  • Author(s): 知見聡美、南部篤
  • Organizer: 日本比較生理生化学会第34回大会
  • Place of Presentation: 神奈川県葉山（湘南国際村）
  • Year and Date: 2012-07-06
• [Presentation] 淡蒼球内節-脳深部刺激療法の作用機序の解析 (2012)
  • Author(s): 知見聡美, 南部篤
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 松本市総合体育館(長野)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] 線条体-淡蒼球投射ニューロンが制御する運動調節機構の解明 (2012)
  • Author(s): 佐野裕美, 知見聡美, 疋田貴俊、小林和人, 南部篤
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 松本市総合体育館(長野)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] High-frequency pallidal stimulation disrupts information flow through the pallidum by GABAergic inhibition (2012)
  • Author(s): Chiken S., Nambu A.
  • Organizer: Frontiers in Primate Neuroscience Researches
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学(東京)
  • Year and Date: 2012-02-23
• [Presentation] ドーパ反応性ジストニアモデルマウスにおける大脳基底核ニューロンの活動 (2011)
  • Author(s): 知見聡美, 一瀬千穂, 一瀬宏, 近藤一直, 南部篤
  • Organizer: 第34回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] 線条体-淡蒼球投射ニューロンは淡蒼球外節および黒質網様部の応答パターンを介して運動を制御する (2011)
  • Author(s): 佐野裕美, 知見聡美, 小林和人, 南部篤
  • Organizer: 第34回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] Dopamine D1 receptor modulates neurotransmission through the basal ganglia (2011)
  • Author(s): Chiken S., Ohta C., Sato A., Sasaoka T., Katsuki M., Kurokawa M., Nambu A.
  • Organizer: 8^<th> International Congress of Comparative Physiology and Biochemistry
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知)
  • Year and Date: 2011-06-03