スフィンゴシン１－リン酸代謝経路の解明とシェーグレン・ラルソン症候群の原因究明

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 23116501
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 木原 章雄 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50333620)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥16,120,000 (Direct Cost: ¥12,400,000、Indirect Cost: ¥3,720,000); Fiscal Year 2012: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2011: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000)
• Keywords: 脂質 / 生体膜 / スフィンゴ脂質 / 脂質メディエーター / 代謝 / スフィンゴシン1-リン酸 / グリセロリン脂質 / 生理活性脂質 / アルデヒドデヒドロゲナーゼ / アシルCoA合成酵素 / ノックアウトマウス

Outline of Annual Research Achievements

スフィンゴシン1-リン酸（S1P）は脂質メディエーターとしての役割以外に，スフィンゴ脂質がグリセロリン脂質へ代謝される際の分岐点に位置する重要な代謝中間体という側面も持つ。我々は前年度までにS1P代謝経路における反応の全容を明らかにし，この経路に関わる新規因子としてアルデヒドデヒドロゲナーゼALDH3A2を同定している。本年度はさらに哺乳類アシルCoA合成酵素ACSL1-6, ACSVL4, ACSBG1がALDH3A2の下流でS1P代謝に関わることを明らかにした。また，ALDH3A2が欠損した細胞でもS1P代謝が一部残っていたことから，ALDH3A2以外のアルデヒドデヒドロゲナーゼの関与が考えられていた。我々は本年度にALDH3B1にそのような活性があることを明らかにした。ALDH3B1は中鎖から長鎖アルデヒドに活性を示し，C末端での脂質修飾を介して細胞膜に局在することも明らかにした。
ALDH3A2遺伝子は，皮膚神経疾患であるシェーグレン・ラルソン症候群（SLS）の原因遺伝子として知られる。我々はALDH3A2のノックアウトマウスを作成し，SLSのモデルマウスとなりうるか検討した。しかし，ALDH3A2ノックアウトマウスは皮膚，神経系において明確な異常を示さなかった。皮膚におけるヘキサデセナール（S1P代謝産物）に対する活性は野生型と比べて顕著には低下していなかったことから，マウスではヒトと違い，他のアルデヒドデヒドロゲナーゼの関与が大きいことが示唆された。
フィトスフィンゴシン1-リン酸（PHS1P）もS1Pと同様，長鎖塩基1-リン酸の１種である。我々はPHS1PがS1Pの代謝と殆ど同様の経路で代謝されるものの，最後の段階でアルファ酸化を受け，炭素数が１つ短い奇数鎖脂肪酸となるということを酵母での実験から明らかにした。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The Sjogren-Larsson syndrome gene encodes a hexadecenal dehydrogenase of the sphingosine 1-phosphate degradation pathway (2012)
  • Author(s): Nakahara, K.
  • Journal Title: Mol. Cell Volume: 46 Issue: 4 Pages: 461-471
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.04.033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of substrate specificity of human DHHC protein acyltransferases using a yeast expression system (2012)
  • Author(s): Ohno, Y.
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 23 Issue: 23 Pages: 4543-4551
  • DOI: 10.1091/mbc.e12-05-0336
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Degradation of long-chain base 1-phosphate (LCBP) in Arabidopsis: functional characterization of LCBP phosphatase involved in the dehydration stress response (2012)
  • Author(s): Nakagawa, N.
  • Journal Title: J. Plant Res. Volume: 125 Issue: 3 Pages: 439-449
  • DOI: 10.1007/s10265-011-0451-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palmitoylated calnexin is a key component of the ribosome-translocon complex (2012)
  • Author(s): Lakkaraju, A. K.
  • Journal Title: EMBO J. Volume: 31 Issue: 7 Pages: 1823-1835
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生理活性脂質とは (2012)
  • Author(s): 木原章雄
  • Journal Title: 臨床検査 Volume: 56 Pages: 107-116
• [Journal Article] The fatty aldehyde dehydrogenase ALDH3A2 is involved in the sphingosine 1-phosphate metabolic pathway (2011)
  • Author(s): Kihara, A.
  • Journal Title: Chem.Phys.Lipids Volume: 164 Pages: S32-S32
  • DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2011.05.103
• [Presentation] スフィンゴシン 1－リン酸代謝経路における2, 3-トランスエノイル CoA レダクターゼTERの新規機能の解析 (2012)
  • Author(s): 若島健志
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場／マリンメッセ福岡（福岡県）
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 酵母におけるフィトスフィンゴシン1-リン酸代謝経路の解明 (2012)
  • Author(s): 近藤菜月
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場／マリンメッセ福岡（福岡県）
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 脂肪族アルデヒド脱水素酵素ALDH3B1の脂質修飾と基質特異性 (2012)
  • Author(s): 北村拓也
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場／マリンメッセ福岡（福岡県）
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] スフィンゴシン1-リン酸代謝経路の全容解明とシェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子の関与 (2012)
  • Author(s): 木原章雄
  • Organizer: 第5回セラミド研究会 学術集会
  • Place of Presentation: 東京ユビキタス協創広場CANVAS（東京都）
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] スフィンゴシン 1-リン酸分解経路に関与する脂肪族アルデヒド脱水素酵素の解析 (2012)
  • Author(s): 北村拓也
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部138回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • Year and Date: 2012-06-16
• [Presentation] スフィンゴシン1－リン酸代謝経路とその経路に関わるアシルCoA合成酵素の同定 (2012)
  • Author(s): 大國礼
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部138回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • Year and Date: 2012-06-16
• [Presentation] The complete sphingosine 1-phosphate metabolic pathway involves the Sjogren-Larsson syndrome gene (2012)
  • Author(s): Kihara, A.
  • Organizer: Gordon Research Conference (Glycolipid Sphingolipid Biology)
  • Place of Presentation: Renaissance Tuscany Il Ciocco Resort（イタリア）
  • Year and Date: 2012-04-22
  • Invited
• [Presentation] スフィンゴシン1-リン酸の代謝経路の全容解明 (2012)
  • Author(s): 木原章雄
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] 脂肪族アルデヒド脱水素酵素ALDH3B1の機能解析 (2012)
  • Author(s): 北村拓也
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部139回例会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌市）
• [Presentation] スフィンゴシン1-リン酸からグリセロリン脂質への代謝に関与するアシルCoA合成酵素の同定 (2011)
  • Author(s): 大國礼
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場(京都)
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] The Sjogren-Larsson syndrome-causative gene ALDH3A2 is involved in the sphingosine 1-phosphate-metabolic pathway (2011)
  • Author(s): Kihara, A.
  • Organizer: The 30th Naito Conference on Membrane Dynamics and Lipid Biology [II]
  • Place of Presentation: Chateraise Gateaux Kingdom Sapporo(北海道)
  • Year and Date: 2011-06-30
• [Presentation] スフィンゴシン1-リン酸代謝経路の解明:シェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子ALDH3A2の関与 (2011)
  • Author(s): 木原章雄
  • Organizer: 第53回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: ホテル東京ガーデンパレス(東京)
  • Year and Date: 2011-05-13
• [Remarks] 北海道大学生化学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html
• [Remarks] ライフサイエンス新着レビュー
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/4967
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html