マウスうつ病モデルにおけるプロスタグランジンＥ受容体と合成酵素の役割

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 23116512
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 古屋敷 智之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20362478)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2012: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: 薬理学 / 生化学 / 神経科学 / 脂質 / 慢性ストレス / 精神疾患 / プロスタグランジン / EP1 / ドパミン / ミクログリア / 前頭前皮質 / 線条体

Outline of Annual Research Achievements

ストレスはうつ病など精神疾患の主なリスク因子であるが、その作用機序は不明であった。研究代表者はストレス下での情動制御におけるPGE2シグナリングの役割を明らかにしてきた。近年、PG合成阻害薬であるNSAIDが抗うつ薬の治療効果を促進するとの臨床報告がなされた。
本研究では、マウスうつ病モデルである反復社会挫折ストレスでのPGE2シグナリングの役割を調べ、PGE2-EP1系を介した前頭前皮質ドパミン系の抑制が反復ストレスによる抑うつ誘導に不可欠であることを示した。さらに反復ストレスによる抑うつ誘導にはPG合成酵素であるCOX-1が不可欠であること、COX-1は脳内ではミクログリアに特異的に発現し、反復ストレスによりミクログリアの活性化が起こることを示した。この結果から、反復ストレスによる抑うつ誘導にPGE2-EP1系を介した神経ミクログリア相互作用が重要であることを示唆した（Tanaka et al. J Neurosci, 2012）。
さらに研究代表者らは、別の脂質メディエイターであるトロンボキサンA2の受容体TPの活性化がドパミン放出を亢進させることを示した。TPは線条体の血管に特異的に発現しており、TP活性化によるドパミン亢進作用には血管内皮に発現するNO合成酵素が必須であった。さらにTP活性化はドパミン受容体を介して抑制性シナプス伝達を抑制する他、生理的なドパミン依存的な報酬指向行動にTPが関与することも示した（Mitsumori et al. Eur J Neurosci, 2011）。以上の結果は、血管内皮のTP-NO系が線条体のドパミン放出を促進することを示しており、脳内の脂質メディエイターの機能的多様性を明らかにした。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Prostaglandin E2 regulates murine hematopoietic stem/progenitorcells directly via EP4 receptor and indirectly through mesenchymal progenitor cells. (2013)
  • Author(s): Ikushima YM. Arai F, Hosokawa K, Toyama H, Takubo K, Furuyashiki T, Narumiya S, Suda T
  • Journal Title: Blood Volume: 121(11) Issue: 11 Pages: 1995-2007
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-437889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of Dopamine and Inflammation-Related Molecules in Behavioral Alterations Caused by Repeated Stress (2012)
  • Author(s): Furuvashiki T
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 120 Issue: 2 Pages: 63-69
  • DOI: 10.1254/jphs.12R09CP
  • NAID: 10031123547
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Orally administered rubiscolin-6, a δ opioid peptide derived from Rubisco, stimulates food intake vialeptomeningeal lipocallin-type prostaglandin D synthase in mice. (2012)
  • Author(s): Kaneko K, Lazarus M, Miyamoto C, Dishi Y, Nagata N, Yang S. Yoshikawa M. Aritake K, Furuyashiki T, Narumiya S, Urade Y, Chinata K.
  • Journal Title: Mol Nutr Food Res. Volume: 56(8) Issue: 8 Pages: 1315-1323
  • DOI: 10.1002/mnfr.201200155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rhoファミリー低分子量Gタンパク質 （http://bsd.neuroinf.jp/wiki/Rhoファミリー低分子量Gタンパク質） (2012)
  • Author(s): 篠原亮太，古屋敷智之
  • Journal Title: 脳科学辞典 Volume: －
• [Journal Article] プロスタグランジン （http://bsd.neuroinf.jp/wiki/プロスタグランジン） (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之，北岡志保
  • Journal Title: 脳科学辞典 Volume: －
• [Journal Article] ストレスとミクログリア (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 140 Pages: 307-307
  • NAID: 10031130809
• [Journal Article] ストレスにおける中脳ドパミン系の役割 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 140 Pages: 185-185
  • NAID: 10031072303
• [Journal Article] うつ病における線条体機能変容の役割 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之，出口雄一
  • Journal Title: 線条体の基礎と臨床（Brain and Nerve） Volume: 64 Pages: 919-926
• [Journal Article] 慢性ストレスにおける炎症関連分子の役割とミクログリア活性化への関与 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Journal Title: 心とからだのクロストークから解く精神・神経疾患 （実験医学増刊） Volume: 30 Pages: 65-71
• [Journal Article] ストレス関連分子プロスタグランジンE2 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之，成宮周
  • Journal Title: 分子精神医学 Volume: 12 Pages: 49-51
• [Journal Article] Role of PGE-type receptor 4 in auditory function and noise-induced hearing loss in mice (2012)
  • Author(s): Hamaguchi, K., Yamamoto, N., Nakagawa, T., Furuyashiki, T., Narumiya, S., Ito, J.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 62 Issue: 4 Pages: 1841-1847
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.12.007
  • NAID: 120003874264
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A role for mDia, a Rho-regulated actin nucleator, in tangential migration of interneuron precursors (2012)
  • Author(s): 篠原亮太
  • Journal Title: Nature Neuroscience Volume: 15 Issue: 3 Pages: 373-380
  • DOI: 10.1038/nn.3020
  • NAID: 120003726113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostaglandin E_2-mediated attenuation of mesocortical dopaminergic pathway is critical for susceptibility to repeated social defeat stress in mice (2012)
  • Author(s): Tanaka, K.,* Furuyashiki, T.*#, Kitaoka, S.*, Senzai, Y.*, Imoto, Y., Segi-Nishida, E., Deguchi, Y., Breyer, R.M., Breyer, M.D., Narumiya, S.#(*equally contribut ed; #co-corresponding authors)
  • Journal Title: J.Neurosci. Volume: 32 Issue: 12 Pages: 4319-4329
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5952-11.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ストレスにおけるプロスタグフンジン系の役割と抗うつ薬の創薬 (2012)
  • Author(s): 田中昂平、古屋敷智之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 139 Pages: 152-156
• [Journal Article] Central PGE_2 exhibits anxiolytic-like activity via EP1 and EP4 receptors in a manner dependent on serotonin 5-HT1A, dopamine D1 and GABAA receptors (2011)
  • Author(s): Suzuki, C., Miyamoto, C., Furuyashiki, T., Narumiya, S., Ohinata, K.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 585 Issue: 14 Pages: 2357-2362
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2011.06.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thromboxane receptor activation enhances striatal dopamine release, leading to suppression of GABAergic transmission and enhanced sugar intake (2011)
  • Author(s): Mitsumori T., Furuyashihki T., Momiyama T., Nishi A., Shuto T., Hayakawa T., Ushikubi F., Kitaoka S., Aoki T., Inoue H., Matsuoka T. & Narumiya S.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 34 Issue: 4 Pages: 594-604
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07774.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of mDia, an Actin Nucleator, Disrupts Integrity of Neuroepithelium and Causes Periventricular Dysplasia (2011)
  • Author(s): タムケオ ディーン、篠原亮太
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Issue: 9 Pages: e25465-e25465
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025465
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Prostaglandin E receptor EP1 forms a complex with dopamine D1 receptor, regulates ligand binding of D1 receptors, and stimulates D1-induced cAMP production through Gβγ in HEK293T cells. (2013)
  • Author(s): Ehrlich AT, Kitaoka S, Furuyashiki T, Narumiya S
  • Organizer: JST-CREST International Symposium
  • Place of Presentation: 学術総合センター（東京都）
  • Year and Date: 2013-02-12
• [Presentation] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression induced by repeated stress in mice. (2013)
  • Author(s): Furuyashiki T, Kitaoka S, Tanaka K, Senzai Y, Nie X, Narumiya S
  • Organizer: JST-CREST International Symposium
  • Place of Presentation: 学術総合センター（東京都）
  • Year and Date: 2013-02-12
• [Presentation] Prostaglandin E receptor EP1 forms a complex with dopamine D1 receptor, regulates ligand binding of D1 receptors, and stimulates D1-induced cAMP production through Gβγ in HEK293T cells. (2013)
  • Author(s): Aliza T. Ehrlich，北岡志保， 古屋敷智之，成宮周
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
• [Presentation] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression induced by repeated stress in mice. (2013)
  • Author(s): 古屋敷智之，北岡志保， 田中昂平，千歳雄大，聶翔， 成宮周
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
• [Presentation] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression caused by repeated stress in mice. (2012)
  • Author(s): Furuyashiki T, Kitaoka S, Nie X, Narumiya S
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society meeting
  • Place of Presentation: 学術総合センター（東京都）
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] 反復社会挫折ストレスにおけるプロスタグランジンE_2依存的な中脳皮質ドパミン系脱感作の役割 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2012)
  • Author(s): 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、清成寛、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] Prostaglandin E受容体EP1は社会挫折ストレスによる社会忌避行動とドパミン神経の可塑性に重要な役割を有する (2012)
  • Author(s): 田中昂平、北岡志保、千歳雄大、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] ストレス下での情動行動におけるプロスタグランジンE_2を介したドパミン系制御の役割 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)(学術奨励賞受賞講演)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] マウス社会挫折ストレスによる中脳皮質ドパミン系抑制とミクログリア活性化:プロスタグランジン系の役割(シンポジウム) (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、瀬木-西田恵里、千歳雄大、出口雄一、成宮周
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミン系の役割とその制御機構 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 生理学研究所所内公開セミナー
  • Place of Presentation: 生理学研究所(愛知)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-29
• [Presentation] 反復ストレスにおける炎症関連分子の役割とミクログリア活性化との関連 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之，成宮周
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • Invited
• [Presentation] ストレス下での情動制御における炎症関連分子の役割：ミクログリア活性化とドパミン制御の関連 (2012)
  • Author(s): 古屋敷智之，成宮周
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
  • Invited
• [Presentation] The role of prostaglandin E2 in emotional regulation under stress: a link between microglial activation and dopaminergic regulation (2012)
  • Author(s): Furuyashiki T, Narumiya S
  • Organizer: National Institute for Physiological Sciences International Workshop
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県）
  • Invited
• [Presentation] 感情の最新生理学と精神疾患の理解(スタディセクション) (2011)
  • Author(s): 廣中直行、大石悠貴、岡本泰昌、高橋泰城、野村理朗、古屋敷智之
  • Organizer: 第21回日本臨床精神神経薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] 反復社会挫折ストレスへの脆弱性におけるプロスタグランジン依存的な前頭前皮質ドパミン系脱感作の役割(シンポジウム) (2011)
  • Author(s): 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • Organizer: 第54回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 山代温泉(石川)
  • Year and Date: 2011-09-27
• [Presentation] PGE_2はEP1/EP4受容体を介して抗不安作用を示す (2011)
  • Author(s): 宮本知京、鈴木千尋、古屋敷智之、成宮周、大日向耕作
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Prostaglandin E2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • Author(s): Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kitaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2011)
  • Author(s): 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Rho依存的アクチン重合因子mDiaはephrinによる軸索成長円錐の退縮に重要である (2011)
  • Author(s): 豊田洋輔、篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、日置寛之、金子武嗣、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Roles of prostaglandin E_2, an inflammation-related molecule, in vulnera bility to stress (2011)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 神戸大学精神科セミナー
  • Place of Presentation: 神戸大学医学部附属病院(兵庫)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-08
• [Presentation] Prostaglandin E_2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • Author(s): Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kiaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • Organizer: The 32nd Naito Conference on Biological basis of mental functions and disorders
  • Place of Presentation: 八ヶ岳ロイヤルホテル(山梨)