ヒト全身性疼痛疾患モデルにおける脂質制御マシナリーの解明

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 23116513
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 植田 弘師 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00145674)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥16,120,000 (Direct Cost: ¥12,400,000、Indirect Cost: ¥3,720,000); Fiscal Year 2012: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2011: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000)
• Keywords: LPA / 全身性疼痛 / cPLA2 / 質量分析定量 / 創薬 / LPA受容体 / ミクログリア / スクリーニング / バイオマーカー / エピジェネティクス / LPA_3受容体 / PLA2

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、神経障害性やストレス性疾患を含む上位脳が深く関わる全身性疼痛について、申請者が見出した神経障害性疼痛誘発因子リゾホスファチジン酸(LPA)合成の観点から、その責任性を網羅的かつ体系的に解析し、慢性疼痛の創薬およびバイオマーカー探索を目指す。
これまでにPhostag技術を用いた新規のTOF-MS法により、バイオマーカー候補となりうるLPA分子種の同定に成功しているが、今年度は本技術を用いたLPA合成の分子メカニズム解析において、初期でのLPA産生には、cPLA2とiPLA2活性化により誘発されることを見出し、さらにこの合成酵素の上流には神経障害によって遊離されるサブスタンスPとグルタミン酸の相乗的な疼痛刺激が引き金となることを明らかにした。また、興味深いことに18:1-LPAを脊髄クモ膜下腔内に投与すると、LPA自身の産生を増強することを明らかにしており、このメカニズムにおいてはミクログリアの活性化の関与を見出している。一方、LPAの責任合成酵素の一つであるcPLA2の活性化型(リン酸化cPLA2)は主に神経で観察されるが、このcPLA2の活性化およびLPA産生は、ミクログリアの阻害剤で抑制されることから、神経障害時に産生されるLPAはミクログリアに存在するLPA受容体に作用し、協調的な制御機構を介して神経でLPA産生を増強しているものと推定される。また申請者は、これらのLPA誘発性LPA産生増幅機構を手がかりに、慢性疼痛を治癒へと導く分子基盤を明らかにしており、既に関連する複数の標的については、公的化合物ライブラリーを用いて慢性疼痛の新規治療薬開発を目指したLPA創薬スクリーニングを実施している。一方で、神経障害性疼痛モデルに加えて、脳梗塞やリウマチなどにおいてもLPA合成の関与を証明しており、LPA創薬は新規の慢性疼痛治療薬となりうることが期待される。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of LPA1 receptor signaling in cerebral ischemia-inducedneuropathic pain (2013)
  • Author(s): Halder SK
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 7 Pages: 69-69
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.01.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical signature of neuropathic pain (2013)
  • Author(s): Ueda H, Matsunaga H, Olaposi OI, Nagai J
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta Volume: 1831(1) Issue: 1 Pages: 61-73
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2012.08.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microglia Activation Precedes the Anti-Opioid BDNF and NMDA Receptor Mechanisms Underlying Morphine Analgesic Tolerance. (2013)
  • Author(s): Matsushita Y
  • Journal Title: Curr Pharm Des Volume: 19
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic regulation of BDNF expression in the primary sensory neurons after peri nheral nerve iniury : implications in the development of neuronathic pain. (2013)
  • Author(s): Uchida H, Matsushita Y, Ueda H
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 240 Pages: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.02.053
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysophosphatidic acid receptor LPA1 is essential for development of arthritis (2013)
  • Author(s): Miyabe Y
  • Journal Title: Arthritis Rheumatism Volume: In press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 慢性疼痛創薬標的としてのリゾホスファチジン酸 (2013)
  • Author(s): 植田弘師
  • Journal Title: 遺伝子医学 Volume: 24
• [Journal Article] Single Application of A2 NTX, a Botulinum Toxin A2 Subunit, Prevents Chronic Pain Over Long Periods in Both Diabetic and Spinal Cord Injury–Induced Neuropathic Pain Models (2012)
  • Author(s): Ma, L., Nagai J, J., Sekino, Y., Goto, Y., Nakahira, L., Ueda, H.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 119 Issue: 3 Pages: 282-286
  • DOI: 10.1254/jphs.12080SC
  • NAID: 10030987065
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuron-specific non-classical release of prothymosin alpha: a novel neuroprotective damage-associated molecular patterns. (2012)
  • Author(s): Halder, S. K., Matsunaga, H. & Ueda, H.
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 123 Issue: 2 Pages: 262-275
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07897.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prothymosin α plays multifunctional cell robustness roles in genomic, epigenetic, and nongenomic mechanisms. (2012)
  • Author(s): Ueda, H., Matsunaga, H. & Halder, S. K.
  • Journal Title: Ann N Y Acad Sci Volume: 1269 Issue: 1 Pages: 34-43
  • DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06675.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経障害性痛の責任分子と治療創薬について (2012)
  • Author(s): 植田弘師
  • Journal Title: ペインクリニック Volume: 33
• [Journal Article] 神経障害性疼痛における生理活性脂質LPAの生合成機構および病態機能 (2012)
  • Author(s): 植田弘師
  • Journal Title: ペインクリニック Volume: 33
• [Journal Article] Preemptive morphine treatment abolishes nerve injury-induced lysopho spholipid synthesis in mass spectrometrical analysis (2011)
  • Author(s): 永井潤
  • Journal Title: Journal of Neurochemstry Volume: 118 Issue: 2 Pages: 256-265
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07297.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The anti-nociceptive effects of cyclic phosphatidic acid and its derivative in animal models of acute and chronic pain (2011)
  • Author(s): Yasutaka KAKIUCHI, Jun NAGAI, Mari GOTOH, Harumi HOTTA, Hiromu MUROFUSHI, Tomoyo OGAWA, Hiroshi UEDA, Kimiko MURAKAMI-MUROFUSHI
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 7 Pages: 33-33
  • DOI: 10.1186/1744-8069-7-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Permanent relief from intermittent cold stress-induced fibromyalgia-like abnormal pain by repeated intrathecal administration of antidepressants (2011)
  • Author(s): Michiko Nishiyori
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 7 Pages: 69-69
  • DOI: 10.1186/1744-8069-7-69
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysophosphatidic Acid as the Initiator of Neuropathic Pain (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 34 Issue: 8 Pages: 1154-1158
  • DOI: 10.1248/bpb.34.1154
  • NAID: 130000936579
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysophosphatidic acid as initiator of neuropathic pain : biosynthesis and demyelination (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Journal Title: Clin Lipidol Volume: 6 Issue: 2 Pages: 147-158
  • DOI: 10.2217/clp.10.88
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 線維筋痛症の薬物療法 (2011)
  • Author(s): 西依倫子
  • Journal Title: 難病と在宅ケア Volume: 17 Pages: 38-42
• [Journal Article] 「臨床を裏づける神経障害性疼痛の本態」によせて (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Journal Title: ペインクリニック Volume: 32 Pages: 1455-1456
• [Journal Article] 神経障害性疼痛に対するモルヒネ先制鎮痛 (2011)
  • Author(s): 永井潤
  • Journal Title: ペインクリニック Volume: 32 Pages: 1457-1463
• [Presentation] カルパイン阻害剤によるパクリタキセル誘発性神経障害性疼痛と脱髄の抑制 (2013)
  • Author(s): 矢野亮
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-03-21
• [Presentation] Quantification of lysophosphatidic acid through glial activation in neuropathic pain using (2013)
  • Author(s): 永井潤
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-03-21
• [Presentation] 長崎大学創薬拠点活動：感染症、放射線障害、痛み関連創薬研究 (2013)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-03-21
• [Presentation] 長崎大学創薬拠点の紹介とFDSSを用いたスクリーニング研究 (2012)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: FDSSセミナー
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-10-26
  • Invited
• [Presentation] MALDI-TOF-MS analysis of lysophosphatidic acid production during (2012)
  • Author(s): Ma L
  • Organizer: The 55th Annual Meeting of the Japanese Societyfor Neurochemistry
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2012-10-02
• [Presentation] 慢性疼痛とバイオマーカーに関する最近の研究 (2012)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会 第4回学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-16
• [Presentation] 線維筋痛症モデルマウスにおける脳室内プレガバリンおよび全身性ドネペジルの繰り返し投与による治療効果の検討 (2012)
  • Author(s): 迎武紘
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会 第4回学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-16
• [Presentation] 繰り返し寒冷ストレス（ICS)モデルマウスにおける抗うつ薬ミルタザピンの繰り返し全身投与による完全治療効果 (2012)
  • Author(s): 荒木康平
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会 第4回学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-16
• [Presentation] 繰り返し寒冷ストレス（ICS）暴露による線維筋痛症病態モデルマウスの性格付けと抗うつ薬による薬理学的解析 (2012)
  • Author(s): 森田 愛
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会 第4回学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-16
• [Presentation] 繰り返しストレスモデルと薬物治療 (2012)
  • Author(s): 西依倫子
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会 第4回学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] 慢性疼痛のしくみ：神経障害性疼痛から線維筋痛症まで (2012)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会 第4回学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] 線維筋痛症動物モデルにおける薬物治療 (2012)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会 第4回学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] Repeated challenges of systemic mirtazapine cause permanent pain relief in mouse experimental fibromyalgia model. (2012)
  • Author(s): Ueda H
  • Organizer: Milan 2012 14th WORLD CONGRESS ＯＮ PAIN
  • Place of Presentation: Milan, Italy
  • Year and Date: 2012-08-31
• [Presentation] Epigenetic silencing of sodium channel, TRP channels and opioid receptor in neuropathic pain. (2012)
  • Author(s): Ueda H
  • Organizer: Milan 2012 14th WORLD CONGRESS ＯＮ PAIN
  • Place of Presentation: Milan, Italy
  • Year and Date: 2012-08-28
  • Invited
• [Presentation] ミルタザピンの繰り返し投与が線維筋痛症モデルマウスの慢性疼痛を完治させる (2012)
  • Author(s): 荒木康平
  • Organizer: 第34回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2012-07-21
• [Presentation] がん性疼痛患者の疼痛強度にはP2Y12需要遺伝子多型が関与する (2012)
  • Author(s): 住谷昌彦
  • Organizer: 第34回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2012-07-21
• [Presentation] パクリタキセル誘発性神経障害性疼痛におけるリゾホスファチジン酸の役割 (2012)
  • Author(s): 矢野亮
  • Organizer: 第34回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2012-07-20
• [Presentation] 脳室内プレガバリンおよび全身性ドネペジルの繰り返し投与が線維筋痛症モデルマウスの慢性疼痛を完治させる (2012)
  • Author(s): 迎武紘
  • Organizer: 第34回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2012-07-20
• [Presentation] 慢性痛動物モデルにおけるLPAを介する痛みのメカニズムと痛み治療のしくみ (2012)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: 日本ペインクリニック学会第46回大会
  • Place of Presentation: 島根
  • Year and Date: 2012-07-07
  • Invited
• [Presentation] JNK/c-jun シグナル伝達を介するリゾホスファチジン酸誘発性脱髄機構 (2012)
  • Author(s): 永井潤
  • Organizer: 第５４回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-06-08
• [Presentation] 神経障害性疼痛におけるモルヒネ先制治療のメカニズム (2012)
  • Author(s): 永井潤
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] 線維筋痛症モデルマウスにおける塩酸ドネペジルの鎮痛効果および治療効果 (2012)
  • Author(s): 迎武紘
  • Organizer: 日本薬理学会第85年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] Epigenetic therapy targeting histone deacetylase in chronic pain (2012)
  • Author(s): 荒木康平
  • Organizer: 日本薬理学会第85年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] Mechanism for preemptive anti-neuropathic pain treatment-prevention of injury-induced LPA production by opioid-induced medullo-spinal descending suppression of intense pain (2012)
  • Author(s): 永井潤
  • Organizer: 日本薬理学会第85年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] LPA-induced amplification of LPA biosynthesis through activation of LPA3 receptor and microglia-advanced findings with LPA measurement using MALDI-TOF-MS analysis (2012)
  • Author(s): 馬琳
  • Organizer: 日本薬理学会第85年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] Paclitaxel-induced lysophosphatidic acid-1 receptor signaling causes demyelination and neuropathic pain (2012)
  • Author(s): 矢野亮
  • Organizer: 日本薬理学会第85年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] 神経障害性疼痛におけるモルヒネ先制鎮痛-下行性抑制系を介するリゾホスファチジン酸合成の抑制 (2011)
  • Author(s): 永井潤
  • Organizer: 平成23年度岡崎生理研研究会『痛みの病態生理と神経・分子機構』
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2011-12-21
• [Presentation] Pilocarpine suppresses hyperalgesia induced by intermittent cold stress (ICS) as an experimental fibromyalgia model in mice (2011)
  • Author(s): 永井潤
  • Organizer: Bio-Rheumatology International Congress (BRIC) Tokyo The 8th GARN Meeting
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2011-11-15
• [Presentation] Resistance to morphine analgesia and its underlying mechanisms in an experimental mouse model of fibromyalgia (2011)
  • Author(s): 内田仁司
  • Organizer: Bio-Rheumatology International Congress (BRIC) Tokyo The 8th GARN Meeting
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2011-11-15
• [Presentation] Recent advances in understanding of various chronic pain mechanisms through lysophosphatidic acid (LPA) receptor signaling (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: Bio-Rheumatology International Congress (BRIC) Tokyo The 8th GARN Meeting
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] Intermittent cold stress-induced experimental fibromyalgia model in mice-pharmacology and neurobiology (2011)
  • Author(s): 荒木康平
  • Organizer: Bio-Rheumatology International Congress (BRIC) Tokyo The 8th GARN Meeting
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] LPA receptor-mediated amplification of LPA biosynthesis and demyelination underlie the initiation mechanisms for neuropathic pain (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: The 9th IASP Research Symposium
  • Place of Presentation: 上海
  • Year and Date: 2011-10-16
• [Presentation] Lysophosphatidic acid 3 (LPA3) receptor-mediated LPA production via microglial activation underlies the initial mechanisms of nerve injury-induced neuropathic pai (2011)
  • Author(s): 馬琳
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-16
• [Presentation] 線維筋痛症動物モデルにおける薬物治療 (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: 日本線維筋痛症学会第3回学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-10
• [Presentation] Feed-forward amplification of LPA3 receptor-mediated LPA production via microglia in the initiation of neuropathic pain (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: FASEB SUMMER RESEARCH CONFERENCE-Lysophospholipid Mediators in Health & Disease-
  • Place of Presentation: ルッカ
  • Year and Date: 2011-08-17
• [Presentation] HDAC inhibitors recover the epigenetically silenced mu-opioid receptor expression in neuropathic pain model (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: INRC2011
  • Place of Presentation: フロリダ
  • Year and Date: 2011-06-23
• [Presentation] Morphine resistance and its underlying mechanisms in an experimental mouse model of fibromyalgia (2011)
  • Author(s): 迎武紘
  • Organizer: INRC2011
  • Place of Presentation: フロリダ
  • Year and Date: 2011-06-23
• [Presentation] 慢性疼痛機構におけるフィードフォワード性LPA生合成増幅機構 (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: 日本分子生物学会第11回春季シンポジウム
  • Place of Presentation: 石川
  • Year and Date: 2011-05-26
• [Presentation] Lysophosphatidic acid as initiator of neuropathic pain-biosynthesis and demyelination (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Organizer: The 4th Asian Pain Symposium
  • Place of Presentation: 上海
  • Year and Date: 2011-05-16
• [Presentation] Microglia-mediated lysophosphatidic acid production initiates neuropathic pain (2011)
  • Author(s): 馬琳
  • Organizer: The 4th Asian Pain Symposium
  • Place of Presentation: 上海
  • Year and Date: 2011-05-16
• [Book] NEW薬理学(改定第6版) (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 南江堂
• [Book] はじめての痛み学 (2011)
  • Author(s): 植田弘師
  • Total Pages: 170
  • Publisher: おうふう
• [Remarks] 長崎大学分子薬理学分野
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/neuro/index-j.html
• [Remarks] 長崎大学創薬研究教育センター
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/drugbase/
• [Patent(Industrial Property Rights)] ドネペジルを含む線維筋痛症の治療剤 (2013)
  • Inventor(s): 植田 弘師
  • Industrial Property Rights Holder: 植田 弘師
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-01-25
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 線維筋痛症の予防または治療薬 (2012)
  • Inventor(s): 植田 弘師
  • Industrial Property Rights Holder: 植田 弘師
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2012-267599
  • Filing Date: 2012-12-06
• [Patent(Industrial Property Rights)] ドネペジルを含む線維筋痛症の治療剤 (2012)
  • Inventor(s): 植田弘師
  • Industrial Property Rights Holder: 植田弘師
  • Industrial Property Number: 2012-020376
  • Filing Date: 2012-02-01