プロスタグランディンＥ受容体ＥＰ４シグナル制御による大動脈瘤の治療開発

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 23116514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2012: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: 脂質 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 生理学 / プロスタグランディン / 弾性線維 / 大動脈瘤 / 血管リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

大動脈瘤は血管壁内の炎症と弾性線維をはじめとした細胞外基質の分解を特徴とする、進行性の致死性疾患である。炎症と細胞外基質の分解により血管壁が脆弱化すると、血管内圧力のために大動脈の直径は拡大し、破裂時の死亡率は３０％以上と非常に高い。しかしながら現在、対処療法である外科的治療以外の根本的治療は存在しない。本研究では、プロスタグランディンE受容体EP4シグナルを抑制することで、大動脈瘤の進行を抑制する初めての薬物治療の開発を目的とした。まず、１．ヒト大動脈瘤の組織においてEP4の発現と弾性線維の分解との相関を明らかにした。ついで、２．大動脈瘤組織の器官培養でEP4刺激がサイトカイン産生やマトリクスプロテアーゼの活性を上昇させること、３．EP4欠損マウスではカルシウムクロライドによる大動脈瘤の形成が抑制されること、４．EP4とApoEのダブル欠損マウスではアンジオテンシンＩＩによる大動脈瘤の形成が抑制されること、５．EP4拮抗薬がアンジオテンシンＩＩによる大動脈瘤形成を抑制することと、その薬物至適濃度の決定、６．ヒト大動脈瘤組織の器官培養でEP4拮抗薬のサイトカイン産生とマトリクスプロテアーゼ活性を抑制すること、７．アンジオテンシンＩＩにより形成された大動脈瘤に対しEP4拮抗薬による退縮効果が認められたこと、を明らかにした。本研究の成果は、論文として公表した（PLoS ONE, 2012）。
本研究により、大動脈瘤の進行抑制薬または治療薬としてEP4拮抗薬が有効である可能性が強く示唆された。この成果を基に、EP4拮抗薬の前臨床研究が現在進行している。
本研究で検討した薬物の至適濃度がヒトで適切であるか、副作用の危険がないかどうかをさらに検討する必要があり、また、副作用の予測としてEP4拮抗薬の他の作用を網羅的に解析することを予定している。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The prostanoid EP4 receoptor and its signaling pathway (2013)
  • Author(s): Yokoyama U
  • Journal Title: Phaarmacological Reviews Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 動脈瘤とPGE2 (2013)
  • Author(s): 横山 詩子
  • Journal Title: 遺伝子医学MOOK Volume: 24
• [Journal Article] Inhibition of EP4 signaling attelluates aortic aneurysm formation (2012)
  • Author(s): Yokoyama U
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 5 Pages: e36724-e36724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036724
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 三次元血管モデルを用いた動脈硬化性疾患の機序解明 (2012)
  • Author(s): 横山 詩子
  • Journal Title: 科学と工業 Volume: 86 Pages: 21-27
• [Journal Article] Pharmacological Stimulation of Type 5 Adenylyl Cyclase Stabilizes Heart Rate under both Microgravity and Hypergravity induced by Parabolic Flight (2012)
  • Author(s): Bay Y
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 119 Pages: 381-389
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • Author(s): Ichikawa Y
  • Journal Title: Circ J Volume: 76 Pages: 2456-2464
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • Author(s): Yokota T
  • Journal Title: Pediatr Res. Volume: 72 Pages: 129-136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells. (2012)
  • Author(s): Fukumura H, et al.
  • Journal Title: J. Physiol. Sci. Volume: 62 Issue: 3 Pages: 251-257
  • DOI: 10.1007/s12576-012-0204-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclic AMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis (2012)
  • Author(s): Insel PA, Murray F, Yokoyama U, Romano S, Yun H, Brown L, Snead A, Lu D, Aroonsakool N
  • Journal Title: Br. J. Pharmacol Volume: 166(2) Issue: 2 Pages: 447-456
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Morphological and Histological Evaluations of 3D-Layered Blood Vessel Constructs Prepared by Hierarchical Cell Manipulation. (2012)
  • Author(s): Matsusaki M, et al.
  • Journal Title: J Biomater Sci Polym Ed. Volume: 23 Issue: 1-4 Pages: 63-79
  • DOI: 10.1163/092050610x541953
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • Author(s): Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J, Okumura S, Sato M, Yokota S, Masuda M, Asou T, Isikawa Y
  • Journal Title: Circ J Volume: (in press)
  • NAID: 10030875150
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • Author(s): Yokota T, Aida T, Ichikawa Y, Fujita T, Yokoyama U, Minamisawa S
  • Journal Title: Pediatr Res Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation. (2011)
  • Author(s): Kurotani R, et al
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 286 Issue: 22 Pages: 19682-19692
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.239046
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Roles of Cytochrome P450 in Ischemic Heart Diseas (2011)
  • Author(s): Sato M, Yokoyama U, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • Journal Title: Curr Drug Metab Volume: 12(6) Pages: 526-532
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Molecular Mechanisms of Dynamic Cardiovascular Adaptation from Fetal to Neonatal Life (2013)
  • Author(s): Yokoyama U
  • Organizer: The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2013-03-27
  • Invited
• [Presentation] Proteomic analysis of aortic aneurysm (2013)
  • Author(s): Ishiwata R
  • Organizer: The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] Mechanical stretch promotes elastic fiber formation in rat aortic smooth muscle cells. Annual meeting (2012)
  • Author(s): Aida T
  • Organizer: The American Society for Cell Biology
  • Place of Presentation: Sanfrncisco(USA)
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] 動脈硬化性疾患の機序解明にむけた三次元血管モデルの開発 (2012)
  • Author(s): 横山 詩子
  • Organizer: 三次元生体組織構築公開シンポジウムー世界基準へのチャレンジー
  • Place of Presentation: 化学会館（東京都）
  • Year and Date: 2012-11-28
  • Invited
• [Presentation] 出生後の肺における弾性線維形成の検討 (2012)
  • Author(s): 市川 泰広
  • Organizer: 第４８回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2012-07-05
• [Presentation] プロスタグランジンE シグナルと弾性線維形成―動脈管閉鎖や大動脈瘤形成への関与 (2012)
  • Author(s): 横山 詩子
  • Organizer: 医学研究の基礎を語り合う集いTokyo Heart Development Club
  • Place of Presentation: 東京慈恵医科大学（東京都）
  • Year and Date: 2012-06-25
  • Invited
• [Presentation] Rat Smooth Muscle Cells within Three Dimensional Cellular Multilayers Exhibit Contractile Phenotypes and Layered Elastic Fiber (2012)
  • Author(s): Ishiwata R
  • Organizer: The 8th Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • Place of Presentation: Seoul(Korea)
  • Year and Date: 2012-05-17
• [Presentation] The role of prostaglandin E (PGE) receptor EP4 in aortic aneurysm formation (2012)
  • Author(s): Katayama Y
  • Organizer: the Aortic Symposium
  • Place of Presentation: New York(USA)
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] 大動脈瘤形成におけるプロスタグランディンE受容体EP4の役割の検討 (2012)
  • Author(s): 片山 雄三
  • Organizer: 第42回日本心臓血管外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 秋田アトリオン（秋田）
  • Year and Date: 2012-04-18
• [Presentation] Molecular mechanism of the regulation of vascular elastic fiber formation (2012)
  • Author(s): Yokoyama U, Shioda A, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化体育館(長野県)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 signaling may play a role in intimal thickening that precedes atherosclerosis (2012)
  • Author(s): Kumagaya S,_Yokoyama U, Iwai K, Nishihara H, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 3D cellular multi-layers of rat smooth muscle cells has a potential as a novel ex vivo vascular model (2012)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • Organizer: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館(長野県)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] Inhibition of EP4 Signaling Attenuates Mouse Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • Author(s): Yokoyama U, Jin MH, Kato Y, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: The 76^<rd> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県)
  • Year and Date: 2012-03-17
• [Presentation] EP4シグナル抑制による大動脈瘤治療 (2012)
  • Author(s): 石渡遼, 横山詩子, 熊谷駿, 金美花, 加藤優子, 鈴木伸一, 益田宗孝, 青木浩樹, 杉本幸彦, 南沢享, 石川義弘
  • Organizer: 新学術領域研究「脂質マシナリー」若手ワークショップ
  • Place of Presentation: 東京大学薬学部(東京都)
  • Year and Date: 2012-02-02
• [Presentation] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly (2011)
  • Author(s): Yokoyama U, Kato Y, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: The 2^<nd> Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: キロロリゾートホテルピアノ(北海道)
  • Year and Date: 2011-09-03
• [Presentation] 臨床から基礎医学研究へ-豊かな感受性を持とう」基礎研究者育成プロジェクト (2011)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第1回リトリート
  • Place of Presentation: 東京大学医学部(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-20
• [Presentation] Three dimensional cellular multi-layer technology utilized evaluation of elastic fiber formation and phenotype of rat vascular smooth muscle cells (2011)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • Organizer: The 7th Japan-China-Korea Pediatric Heat Forum
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県)
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Book] Congenital Heart Disease-Selected Aspects (2012)
  • Author(s): Minamisawa S
  • Total Pages: 348
  • Publisher: InTech
• [Remarks] 横浜市立大学医学部循環制御医学ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html