プロスタグランジン類およびそれらの代謝物による代謝疾患制御

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 23116516
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 藤森 功 大阪薬科大学, 薬学部, 准教授 (70425453)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2012: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: プロスタグランジン / 肥満 / 代謝物 / 代謝異常

Outline of Annual Research Achievements

脂肪細胞において、PGE2はmicrosomal PGES-1(mPGES-1）によって合成されることが分かった。PGE2とPGF2αは共調して脂肪細胞の初期の分化進展を抑制した。しかしながら、分化開始3時間後には、protein phosphatase 1/2Aが活性化され、リン酸化されたCREB (cyclic AMP-responsive element-binding protein)の脱リン酸化がおこり、COX-2遺伝子の発現が抑制されて、COX-2依存的なPGE2とPGF2αによる脂肪細胞の初期の分化抑制は解除され、分化は進展に転じた。
動物を用いた解析では、cre/loxPシステムを用いて、脂肪細胞特異的にlipocalin-type PGDSの遺伝子をノックアウト（コンディショナルノックアウト）し、PGD2を産生しないマウスを作製して解析したところ、普通食摂餌では野生型マウスもflox/L-PGDSマウスも何ら変化は認められなかったが、高脂肪食摂餌では脂肪組織における L-PGDSの発現レベルは低下し、また、高脂肪食摂餌でflox/L-PGDSマウスは内臓脂肪および皮下脂肪量が減少し、体重増加は鈍化して野生型マウスと比較して肥満が抑制された。また、mPGES-1のノックアウトマウスを用いた解析では、普通食摂餌ではわずかにmPGES-1ノックアウトマウスの体重増加が亢進していたが、高脂肪食摂餌では野生型マウスと比べて、内臓脂肪および皮下脂肪量が増加し、肥満の進展が促進されることが分かった。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Drug transporters on arachnoid barrier cells contribute to the blood-cerebrospinal fluid barrier. (2013)
  • Author(s): Yasuda, K.
  • Journal Title: Drug Metabol. Dispos. Volume: 41 Issue: 4 Pages: 923-931
  • DOI: 10.1124/dmd.112.050344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Avicularin, a plant flavonoid, suppresses lipid accumulation through repression of C/EBPα-activated GLUT4-mediated glucose uptake in 3T3-L1 cells. (2013)
  • Author(s): Fujimori, K.
  • Journal Title: J. Agric. Food Chem. Volume: in press Issue: 21 Pages: 5139-5147
  • DOI: 10.1021/jf401154c
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of adipogenesis by lipocalin-type prostaglandin D synthase-generated Δ12-PGJ2 acting through PPARγ-dependent and independent pathways (2012)
  • Author(s): Fujimori, K.
  • Journal Title: Gene Volume: 505 Issue: 1 Pages: 46-52
  • DOI: 10.1016/j.gene.2012.05.052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic suppression of early phase of adipogenesis by microsomal PGE synthase-1(PTGES1)-produced PGE2 and aldo-keto reductase 1B3-produced PGF2α (2012)
  • Author(s): Fujimori, K.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Issue: 9 Pages: e44698-e44698
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0044698
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostaglandins as PPARγ modulators in adipogenesis (2012)
  • Author(s): Fujimori, K.
  • Journal Title: PPAR Res. Volume: 2012 Pages: 527607-527607
  • DOI: 10.1155/2012/527607
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Very long chain-fatty acids enhance adipogenesis through co-regulation of Elovl3 and PPARγ in 3T3-L1 cells (2012)
  • Author(s): Kobayashi, T.
  • Journal Title: Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab. Volume: (印刷中) Issue: 12 Pages: E1461-E1471
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00623.2011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential expression and function of alternative splicing variants of human liver X receptor α (2012)
  • Author(s): Endo-Umeda, K.
  • Journal Title: Mol.Pharm. Volume: 81 Issue: 6 Pages: 800-810
  • DOI: 10.1124/mol.111.077206
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lipocalin-type Prostaglandin D Synthase Protects Against Oxidative Stress-induced Neuronal Cell Death (2012)
  • Author(s): Fukuhara, A., Yamada, M., Fujimori, K., Miyamoto, Y., Kusumoto, T., Nakajima, H., Inui, T.
  • Journal Title: Biochemical Journal Volume: 443 Issue: 1 Pages: 75-84
  • DOI: 10.1042/bj20111889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid degradation of cyclooxygenase-1 and hematopoietic prostaglandin D synthase through ubiquitin-proteasome system in response to intracellular calcium level (2012)
  • Author(s): Yazaki, M.
  • Journal Title: Mol.Biol.Cell Volume: 23 Issue: 1 Pages: 12-21
  • DOI: 10.1091/mbc.e11-07-0623
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prevention of paraquat-induced apoptosis in human neuronal SH-SY5Y cells by lipocalin-type prostaglandin D synthase (2012)
  • Author(s): Fujimori, K., Fukuhara, A., Inui, T., Allhorn, M.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 120 Issue: 2 Pages: 279-291
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07570.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antiadipogenic effect of dietary apigenin through activation of AMPK in 3T3-L1 cells (2011)
  • Author(s): Ono, M. and Fujimori, K
  • Journal Title: J. Agric. Food Chem Volume: 59 Issue: 24 Pages: 13346-13352
  • DOI: 10.1021/jf203490a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effects of quercetin against hydrogen peroxide-induced apoptosis in human neuronal SH-SY5Y cells (2011)
  • Author(s): Suematsu, N.
  • Journal Title: Neurosci.Lett. Volume: 504 Issue: 3 Pages: 223-227
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2011.09.028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adipokine ganglioside GM2 activator protein stimulates insulin secretion (2011)
  • Author(s): Higashi, K., Kubo, H., Watanabe, H., Fujimori, K., Mikami, T., and Kaneko, H
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 585 Issue: 16 Pages: 2587-2591
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2011.07.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel suppression mechanism operating in early phase of adipogenesis by positive feedback loop for enhancement of cyclooxygenase-2 expression through prostaglandin F_<2α> receptor-mediated activation of MEK/ERK-CREB cascade (2011)
  • Author(s): Ueno, T. and Fujimori, K
  • Journal Title: FEBS J Volume: 278 Issue: 16 Pages: 2901-2912
  • DOI: 10.1111/j.1742-4658.2011.08213.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Niacin promotes adipogenesis by reducing production of anti-adipogenic PGF_<2α> through suppression of C/EBPβ-activated COX-2 expression (2011)
  • Author(s): Fujimori, K.
  • Journal Title: Prostaglandins Other Lipid Mediat. Volume: 94 Pages: 96-103
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] プロスタグランジンによる脂肪細胞の分化制御の分子機構 (2011)
  • Author(s): 藤森功
  • Journal Title: 日本応用酵素協会誌 Volume: 46 Pages: 1-12
• [Presentation] プロスタグランジンF2αによる筋分化制御機構の解明 (2013)
  • Author(s): 角出啓輔
  • Organizer: 第133回日本薬学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] マウス脳における脂肪酸結合タンパク質FABP7の相互作用タンパク質の同定 (2012)
  • Author(s): 永田奈々恵
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] PGE2による骨芽細胞分化活性化機構の解析 (2012)
  • Author(s): 小路麻未
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 甲状腺ホルモンによる脂肪細胞分化促進機構の解析 (2012)
  • Author(s): 岸保有里奈
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] プロスタグランジンD2とその代謝物による肥満制御 (2012)
  • Author(s): 藤森 功
  • Organizer: 第33回日本肥満学会
  • Place of Presentation: ホテルグランヴィア京都
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] ケルセチンは神経細胞におけるアポトーシスを抑制する (2012)
  • Author(s): 末松那実子
  • Organizer: 第59回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都大学
• [Presentation] アピゲニンによるAMPK活性化を介した脂肪細胞の分化抑制 (2012)
  • Author(s): 小野真冬
  • Organizer: 第59回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都大学
• [Presentation] HDAC活性の阻害は脂肪酸合成を抑制し、脂肪滴の蓄積を低下させる (2012)
  • Author(s): 柚山美希
  • Organizer: 第59回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都大学
• [Presentation] トリヨードサイロニンによる脂肪細胞分化促進機構の解明 (2012)
  • Author(s): 岸保有里奈
  • Organizer: 第62回日本薬学会近畿支部大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学
• [Presentation] 脂肪細胞におけるHDAC阻害剤による脂肪酸合成抑制 (2012)
  • Author(s): 柚山美希
  • Organizer: 日本薬学会第132回年会
  • Place of Presentation: 北海道大学
• [Presentation] 神経細胞におけるH_2O_2誘導アポトーシスに対するケルセチンの保護効果 (2012)
  • Author(s): 末松那実子
  • Organizer: 日本薬学会第132回年会
  • Place of Presentation: 北海道大学
• [Presentation] アピゲニンによるAMPK活性化を介した脂肪細胞の分化抑制機構 (2012)
  • Author(s): 小野真冬
  • Organizer: 日本薬学会第132回年会
  • Place of Presentation: 北海道大学
• [Presentation] COX-2のメチル化を介した脂肪細胞の分化制御機構の解析 (2011)
  • Author(s): 木村紘子
  • Organizer: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: KKRホテル熊本
• [Presentation] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析 (2011)
  • Author(s): 矢野睦美
  • Organizer: 第58回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 関西医科大学(大阪)
• [Presentation] Protective effect of lipocalin-type prostaglandin D synthase against oxidative stress-induced cell death in SH-SY5Y cells (2011)
  • Author(s): Inui, T.
  • Organizer: 36th FEBS Congress
  • Place of Presentation: Torino (Italy)
• [Presentation] COX-2のメチル化を介した脂肪細胞の分化制御機構の解析 (2011)
  • Author(s): 木村紘子
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析 (2011)
  • Author(s): 矢野睦美
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] ウシ由来GMP reductaseの発現と機能解析 (2011)
  • Author(s): 篠原貴宏
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] A novel SOX5 splicing isoforms expressed in mouse brain during sleep (2011)
  • Author(s): Nagata, N.
  • Organizer: WorldSleep2011
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] COX-2のメチル化による脂肪細胞の分化抑制機構の解析 (2011)
  • Author(s): 木村紘子
  • Organizer: フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 金沢エクセルホテル東急
• [Presentation] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析 (2011)
  • Author(s): 矢野睦美
  • Organizer: フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 金沢エクセルホテル東急
• [Presentation] HDAC阻害剤による脂肪細胞分化抑制機構の解明 (2011)
  • Author(s): 柚山美希
  • Organizer: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
• [Presentation] ケルセチンによる神経細胞のアポトーシス抑制機構 (2011)
  • Author(s): 末松那実子
  • Organizer: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
• [Presentation] アピゲニンによる脂肪細胞分化抑制機構の解明 (2011)
  • Author(s): 小野真冬
  • Organizer: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
• [Presentation] プロスタグランジンによる脂肪細胞分化制御の分子機構 (2011)
  • Author(s): 藤森功
  • Organizer: 第3回脂質メディエーターワークショップ
  • Place of Presentation: 立命館大学びわこキャンパス(招待講演)
• [Remarks]
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/seitaibougyo.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/seitaibougyo.html