脂質メディエーター特にロイコトリエンによる疼痛伝達制御機構

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 23116517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 野口 光一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10212127)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2012: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2011: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: 脊髄後角 / マイクログリア / 疼痛 / ロイコトリエン / パッチクランプ / NMDA / 電気生理学 / 痛み

Outline of Annual Research Achievements

末梢神経障害後、脊髄マイクログリアにてロイコトリエン産生酵素mRNAが数種類発現増加すること、その受容体が脊髄ニューロンに発現していること、さらに阻害剤の投与により神経障害性疼痛モデルにおける疼痛行動反応が抑制されることよりを発見し論文を発表してきた。この結果は、ロイコトリエンが末梢神経障害後に発症する疼痛行動において重要な役割を持っている可能性を示唆しており、本特定研究において、ロイコトリエンによる侵害受容調節機構の詳細を電気生理学的手法によって証明することを目的としている。現在までに脊髄後角におけるロイコトリエンによる興奮性調節機構の解明として以下の内容が得られており論文作成に向けて準備中である。
1. SD系ラットから脊髄横断スライス標本を作製し、膠様質細胞にブラインド・ホールセル・パッチクランプ法を適用し、ロイコトリエンLTC4の灌流投与により誘起される膜電流の性質を安定的に調べることが可能となった。微小興奮性シナプス後電流 miniature EPSC (mEPSC) に及ぼすロイコトリエン受容体活性化の影響を検討したが、LTB4のダイレクトなEPSC誘導はあまり顕著ではないことが明らかとなった。
2. そこで、NMDA電流に対する調節機構の解明を実験の中心テーマとすることに決定した。LTB4の投与が脊髄後角ニューロンのNMDA電流をどの程度、どの頻度で増幅するかを解明することを目的としている。現時点では、４５ニューロン中１２ニューロンでLTB4によるNMDA電流の増幅が確認されており、増加率は約２．６倍である。さらにLTB4の阻害である U75302によ、このNMDA電流の増加の抑制を確認した。
3. 現在、このNMDA電流の増加に関わる細胞内シグナル伝達系の解明のため、各種シグナル分子の抑制剤を投与して解明にあたっている。これらをまとめて論文の作成予定である。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Phosphorylation of Ezrin/Radixin/Moesin(ERM) protein in spinal microglia following peripheral nerve injury and lysophosphatidic acid administration. (2012)
  • Author(s): Kashimoto R, Yamanaka H, Kobayashi K, Okubo M, Yagi H, Mimura O, Noguchi K.
  • Journal Title: Glia Volume: 61 Issue: 3 Pages: 338-48
  • DOI: 10.1002/glia.22436
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased expression of interleukin-18 in the trigeminalspinal subnucleus caudalis after inferior alveolar nerve injury in the rat. (2012)
  • Author(s): Daigo E, Sakuma Y, Miyoshi K, Noguchi K, Kotani J.
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 529 Issue: 1 Pages: 39-44
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.09.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An ultrastructural evidence for the expression of transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) in astrocytes in the rat trigeminal caudal nucleus (2012)
  • Author(s): Lee SM, Cho YS, Kim TH, Jin MU, Ahn DK, Noguchi K, Bae YC.
  • Journal Title: J Chem Neuroanat Volume: 45 Pages: 45-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Noguchi K. Multiple P2Y subtypes in spinal microglia are involved in neuropathic pain after peripheral nerve injury. (2012)
  • Author(s): Kobayashi K, Yamanaka H, Yanamoto F, Okubo M
  • Journal Title: Glia Volume: 60 Issue: 10 Pages: 1529-39
  • DOI: 10.1002/glia.22373
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potentiation of the P2X3 ATP receptor by PAR-2 in rat DRG neurons, through protein kinase-dependent mechanisms, contributes to inflammatory pain (2012)
  • Author(s): Wang S, Dai Y, Kobayashi K, Zhu W, Kogure Y, Yamanaka H, Wan Y, Zhang W, Noguchi K.
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 36 Issue: 3 Pages: 2293-301
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2012.08142.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Up-regulation of platelet-activating factor synthases and its receptor in spinal cord contribute to development of neuropathic pain following peripheral nerve injury. (2012)
  • Author(s): Okubo M, Yamanaka H, Kobayashi K, Kanda H, Dai Y, Noguchi K.
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 8 Pages: 8-8
  • DOI: 10.1186/1744-8069-8-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Re-evaluation of the phenotypic changes in L4 dorsal root ganglion neurons after L5 spinal nerve ligation (2012)
  • Author(s): Fukuoka T, Yamanaka H, Kobayashi K, Okubo M, Miyoshi K, Dai Y, Noguchi K
  • Journal Title: Pain Volume: 153 Issue: 1 Pages: 68-79
  • DOI: 10.1016/j.pain.2011.09.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increase of close homolog of cell adhesion molecule L1 in primary afferent by nerve injury and the contribution to neuropathic pain (2011)
  • Author(s): Yamanaka H, Kobayashi K, Okubo M, Fukuoka T, Noguchi K.
  • Journal Title: Journal of Comparative Neurology Volume: 519 Issue: 8 Pages: 1597-615
  • DOI: 10.1002/cne.22588
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative study of voltage-gated sodium channel alpha-subunits in non-overlapping four neuronal populations in the rat dorsal root ganglion (2011)
  • Author(s): Fukuoka T, Noguchi K.
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 70 Issue: 2 Pages: 164-171
  • DOI: 10.1016/j.neures.2011.01.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of TRPA1 channel activity in sensory neurons by the glial cell line-derived neurotrophic factor family member, artemin. (2011)
  • Author(s): Yoshida N, Kobayashi K, Yu L, Wang S, Na R, Yamamoto S, Noguchi K, Dai Y.
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 7 Pages: 41-41
  • DOI: 10.1186/1744-8069-7-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of the P2X7 receptor in spinal microglia in a neuropathic painmodel. (2011)
  • Author(s): Kobayashi K, Takahashi E, Miyagawa Y, Yamanaka H, Noguchi K.
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 504 Issue: 1 Pages: 57-61
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2011.08.058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leukotrienes in Nociceptive Pathway and Neuropathic/Inflammatory Pain (2011)
  • Author(s): Noguchi K, Okubo M.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 34 Issue: 8 Pages: 1163-1169
  • DOI: 10.1248/bpb.34.1163
  • NAID: 130000936581
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Leukotriene synthases and the receptors in nociceptive pathway contribute to the neuropathic and inflammatory pain (2012)
  • Author(s): Noguchi K.
  • Organizer: 14th World Cogress on Pain (IASP 2012)
  • Place of Presentation: Milan/Italy
  • Invited
• [Presentation] 痛みの科学―神経障害性疼痛のメカニズムと神経可塑性― (2012)
  • Author(s): 野口光一
  • Organizer: 日本ペインクリニック学会第46回大会
  • Place of Presentation: 出雲
• [Presentation] 痛み研究の目指すところ：今後の研究の方向性について (2012)
  • Author(s): 野口光一
  • Organizer: 日本ペインクリニック学会第46回大会
  • Place of Presentation: 出雲
• [Presentation] 神経障害性疼痛の動物モデルと遺伝子発現 (2012)
  • Author(s): 野口光一
  • Organizer: 第27回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 脂質メディエーター特にロイコトリエンによる疼痛伝達制御機構 (2012)
  • Author(s): 野口光一
  • Organizer: 新学術領域研究「生命応答を制御する脂質マシナリー」第３回班会議
  • Place of Presentation: 秋田
• [Presentation] Detailed analysis of gene expression in primary afferent neurons in a rat model of neuropathic pain (2011)
  • Author(s): Noguchi K
  • Organizer: The 9th IASP Research Symposium
  • Place of Presentation: Shanghai(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-16
• [Presentation] The role of leukotrienes in spinal cord and DRG in pain mechanism (2011)
  • Author(s): Noguchi K
  • Organizer: The 4th Asian Pain Symposium
  • Place of Presentation: Shanghai(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-16