ＤＪ－１の酸化修飾によるシグナル変動とパーキンソン病、細胞癌化

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 有賀 早苗 北海道大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (90184283)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2011: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 癌 / 脳神経疾患 / シグナル伝達 / ストレス / タンパク質 / 蛋白質

Outline of Annual Research Achievements

神経芽腫細胞から作成したDJ-1欠損培養細胞、およびDJ-1ノックアウマウスを使って、酸化ストレスに依存したDJ-1のシグナル伝達経路について解析した。p53は、アポトーシスや老化の誘導、酸化ストレスに応じたミトコンドリア維持に関わる機能を有するが、DJ-1と直接結合することでToporsを介したSUMO化によるp53活性化は抑制された。DJ-1はp53のDNA結合部位に結合したが、その結合親和性はDJ-1のC106酸化度に依存しており、還元型および過剰酸化型では結合せず、標的遺伝子であるDUSP1遺伝子の転写を酸化ストレス依存的に調節した。DJ-1のC106S変異体は転写調節活性を示さず、またDJ-1ノックダウン細胞でもDUSP1発現抑制は見られなくなり、DUSP1によるErkリン酸化が抑制された。DJ-1はp53によるp21プロモーターからの転写活性化も抑制したが、面白いことにp53側あるいは認識DNA配列側に変異があるなどしてp53/DNA間の結合性が弱い場合にのみDJ-1は介入・阻害し、増殖させた。これらの結果から、DJ-1は酸化ストレスに対し、初期応答として自身のシステイン残基SH基の段階的酸化によりROSを吸収し、同時に最も酸化されやすいC106の酸化度に応じてp53などのパートナータンパク質との結合親和性を変化させ、様々な経路を通じた細胞応答を誘導して細胞を保護して増殖へと向かわせるが、強烈あるいは継続的ストレス条件化では過剰酸化型となって協働機能を失い、損傷細胞をアポトーシスにより除去することを選択させることが示唆された。すなわち、DJ-1は酸化ストレスに対する危機管理センサーまたはソーターとして、細胞に増殖・アポトーシスいずれかの方向性を示す働きがあることが強く示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Oxidized DJ-1 inhibits p53 by sequestering p53 from promoters in a DNA-binding affinity-dependent manner. (2013)
  • Author(s): Kato, I.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 33 Issue: 2 Pages: 340-359
  • DOI: 10.1128/mcb.01350-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monomer DJ-1 and its N-terminal sequence are necessary for mitochondrial localization of DJ-1 mutants. (2013)
  • Author(s): Maita, C.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 1 Pages: e54087-e54087
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054087
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stimulation of vesicular monoamine transporter 2 activity by DJ-1 in SH-SY5Y cells (2012)
  • Author(s): Ishikawa, S., Tanaka, Y., Takahashi-Niki, K., Niki, T., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S. M. M.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun Volume: 42 Issue: 4 Pages: 813-818
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.04.095
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional activation of low-density lipoprotein receptor gene by DJ-1 and effect of DJ-1 on cholesterol homeostasis (2012)
  • Author(s): Yamaguchi, S., Yamane, T., Takahashi-Niki, K., Kato, I., Niki, T., Goldberg, M. S., Shen, J., Ishimoto, K., Doi, T., Iguchi-Ariga, S. M. M., Ariga, H.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Issue: 5 Pages: e38144-e38144
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0038144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rabring7 degrades c-Myc through complex formation with MM-1. (2012)
  • Author(s): Narita, R.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Issue: 7 Pages: e41891-e41891
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041891
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stimulation of vesicular monoamine transporter 2 activity by DJ-1 in SHSY5Y cells (2012)
  • Author(s): Ishikawa, S., Tanaka, Y., Takahashi-Niki, K., Niki, T., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prefoldin subunits are protected from ubiquitin-proteasome system-mediated degradation by forming complex with other constituent subunits (2011)
  • Author(s): Miyazawa, M., Tashiro, E., Kitaura, H., Maita, H., Suto, H., Iguchi-Ariga, S.M.M., Ariga, H.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 286 Pages: 19191-19203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective effect of a new DJ-1-binding compound against neurodegeneration in Parkinson's disease and stroke model rats (2011)
  • Author(s): Kitamura, Y., Watanabe, S., Taguchi, M., Takagi, K., Kawata, T., Takahashi-Niki, K., Yasui, H., Maita, H., Iguchi-Ariga, S. M. M., Ariga, H.
  • Journal Title: Mol. Neurodegeneration Volume: 6 Issue: 1 Pages: 48-48
  • DOI: 10.1186/1750-1326-6-48
  • Peer Reviewed
• [Presentation] DJ-1 in cell transformation and neurodegenerative diseases. (2013)
  • Author(s): Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • Organizer: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都）
  • Year and Date: 2013-02-01
  • Invited
• [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1による酸化ストレス依存的なp53機能調節機構の解析 (2012)
  • Author(s): 加藤いづみ
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
  • Year and Date: 2012-12-16
• [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1とスパイン形成制御因子Drebrinの相互作用の解析 (2012)
  • Author(s): 近藤珠代
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] DJ-1結合化合物によるDJ-1のPTEN酵素活性抑制機能の調節機構解明 (2012)
  • Author(s): 遠藤仁郎
  • Organizer: 第49回日本生化学会北海道支部例会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌市）
  • Year and Date: 2012-07-20
• [Presentation] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson’s disease. (2012)
  • Author(s): Ariga, H.
  • Organizer: The BRC International Conference 2012
  • Place of Presentation: ShineVille Luxurt Resort (Korea)
  • Year and Date: 2012-06-27
  • Invited
• [Presentation] DJ-1とPTENの相互作用に対するDJ-1結合化合物の影響 (2012)
  • Author(s): 遠藤仁郎、仁木剛史、岡本麻美、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • Organizer: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1とSirt1の相互作用の解析 (2012)
  • Author(s): 我那覇洋子、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、加藤いづみ,有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2012)
  • Author(s): 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、谷村恭子、熊谷(吉澤)久美子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] DJ-1のミトコンドリアにおける機能 (2012)
  • Author(s): 仁木(高橋)加寿子、仁木剛史、米田千夏、我那覇洋子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] DJ-1とスパィン形成関連タンパク質Drebrinとの相互作用解析 (2012)
  • Author(s): 近藤珠代、石川静麻、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • Organizer: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1による酸化ストレス依存的なp53機能調節機構の解析 (2012)
  • Author(s): 加藤いづみ、米田宏、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] 分子シャペロンPrefoldinのオートファジー経路を介したタンパク質分解補助機能 (2012)
  • Author(s): 阿部皓、宮澤誠、田代絵梨佳、北浦廣剛、米田宏、有賀早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] DJ-1とプロリン生合成酵素PYCR1との相互作用の解析 (2011)
  • Author(s): 安田樹, 梶勇輔, 仁木剛史, 有賀寛芳, 有賀(井口)早苗
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] PAP-1/RP9hによるTDG活性調節機構の解析 (2011)
  • Author(s): 岩澤一史, 長岡俊大, 楊方偉, 米田宏, 有賀寛芳, 有賀(井口)早苗
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] DJ-1結合タンパク質としてのc-Rafの同定 (2011)
  • Author(s): 村田宏明, 加藤いづみ, 酒井紀美, 米田宏, 有賀早苗, 有賀寛芳
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] DJ-1 oxidized at C106 inhibits p53-activated DUSP1 expression by sequestering p53 from the promoter through binding to the DNA-binding region of p53 (2011)
  • Author(s): Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K, Iguchi-Ariga, S.M.M, Ariga, H
  • Organizer: The 41th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington Convention Center (USA)
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] Oxidative stress-response by DJ-1 and its binding compounds (2011)
  • Author(s): Niki, T., Takahashi-Niki, K., Okamoto, A., Endo, J., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • Organizer: The 41th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington Convention Center (USA)
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson's disease (2011)
  • Author(s): Ariga, H., Kitamura, Y., Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • Organizer: AACL-2011 Japan-Korea Joint conference on brain aging and neurodegeneration
  • Place of Presentation: 良順会館(長崎市)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-21
• [Presentation] DJ-1の細胞外分泌による神経細胞死の抑制 (2011)
  • Author(s): 綿引佑実、仁木加寿子、北浦廣剛、仁木剛史、有賀早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] DJ-1の抗酸化ストレスセンサーとしての役割 (2011)
  • Author(s): 仁木(高橋), 加寿子、仁木剛史、辻美咲、北浦廣剛、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1とその結合化合物による酸化ストレス誘導Nrf2転写活性化能に対する影響 (2011)
  • Author(s): 仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、岡本麻美、遠藤仁朗、瀬在和哉、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 酸化修飾されたパーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1はp53による転写活性化をDNA結合配列特異的に抑制する (2011)
  • Author(s): 加藤いづみ、米田宏、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Prefoldin複合体を認識する抗体の作成とPrefoldin/MM-1変異体の解析 (2011)
  • Author(s): 阿部皓、田代絵梨佳、宮澤誠、北浦廣剛、有賀早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2011)
  • Author(s): 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、谷村恭子、熊谷(吉澤)久美子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Role of DJ-1 as an anti-oxidative stress sensor (2011)
  • Author(s): Niki, K, Niki, T., Iguchi-Ariga, S.M.M, Ariga, H
  • Organizer: ISN-ESN 2011 23rd Biennial Meeting (International society for neurochemistry with the European society for neurochemistry)
  • Place of Presentation: MEGARON ATHENS INTERNATIONAL CONFERENCE CENTRE (Greece)
  • Year and Date: 2011-08-31
• [Presentation] DJ-1 oxidized at C106 inhibits p53-activated DUSP1 expression by sequestering p53 from the promoter (2011)
  • Author(s): Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K, Iguchi-Ariga, S.M.M, Ariga, H
  • Organizer: ISN-ESN 2011 23rd Biennial Meeting (International society for neurochemistry with the European society for neurochemistry)
  • Place of Presentation: MEGARON ATHENS INTERNATIONAL CONFERENCE CENTRE (Greece)
  • Year and Date: 2011-08-31
• [Presentation] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2011)
  • Author(s): 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第48回日本生化学会北海道支部例会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学記念ホール(札幌市)
  • Year and Date: 2011-08-05
• [Presentation] Prefoldin複合体を認識する抗体の作成とPrefoldin/MM-1変異体の解析 (2011)
  • Author(s): 阿部皓、田代絵梨佳、宮澤誠、北浦廣剛、有賀早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第48回日本生化学会北海道支部例会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学記念ホール(札幌市)
  • Year and Date: 2011-08-05
• [Presentation] DJ-1結合タンパク質としてのc-Rafの同定 (2011)
  • Author(s): 村田宏明、加藤いづみ、酒井紀美、米田宏、有賀早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第58回日本薬学会北海道支部例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • Year and Date: 2011-05-21
• [Presentation] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2011)
  • Author(s): 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • Organizer: 第58回日本薬学会北海道支部例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • Year and Date: 2011-05-21
• [Book] ここまでわかったミトコンドリア研究の新展開 (2011)
  • Author(s): 有賀早苗(共著)
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Remarks] 北海道大学大学院農学研究院環境分子生物科学研究室
  • URL: http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/index.html