Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２システムとＡｋｔシグナルの相互作用と肝疾患

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117503
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 田口 恵子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20466527)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: Nrf2 / 肝臓 / Akt / 転写因子 / 翻訳後修飾 / 肝疾患 / Aktシグナル

Outline of Annual Research Achievements

がん抑制遺伝子であるPtenを欠損した肝臓では、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) を経て肝細胞がん (HCC) が発生し、この病態には酸化ストレスが関与することが報告されている。現代社会における食生活の変化などによって脂肪肝が増加傾向にあることから、脂肪肝を素地とするHCC発症のメカニズムやその病態の解明は重要な課題である。そこで、本研究では、Pten-PI3K-AktシグナルとKeap1-Nrf2システムの相互作用の解明を通して脂肪肝を素地とする肝がん発症の分子メカニズムを理解することを目的とした。そのため、肝臓特異的Pten欠損マウスと、Nrf2またはKeap1欠損マウスと交配して得られる複合変異マウスを解析した。
肝臓特異的なPtenとKeap1の二重欠損マウスは門脈領域に異常な胆管増生をもたらした。この表現型はNrf2を欠失することにより消去されたので、この胆管増生はNrf2に依存的であることが示された。この二重欠損マウスでは、肝臓特異的Keap1欠損マウスに比べてNrf2の活性化が増強し、Nrf2の下流遺伝子群の発現も亢進していた。Nrf2はユビキチン-プロテアソーム系による分解によって、その発現が制御されている。本研究により、酸化ストレス応答の中核を担うKeap1-Nrf2システムがPten-PI3K-Aktシグナルと機能的に相互作用して、Keap1-Cullin3複合体によるユビキチン化に加えて、β-TrCP-Cullin1複合体によるユビキチン化がNrf2の活性制御に重要な役割を果たすことが示された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Metabolic stress response implicated in diabetic retinopathy: The role of calpain, and the therapeutic impact of calpain inhibitor. (2012)
  • Author(s): Shanab AY, Nakazawa T, Ryu M, Tanaka Y, Himori N, Taguchi K, Ysuda M, Watanabe R, Takano J, Saido T, Minegishi N, Miyata T, Abe T, Yamamoto M.
  • Journal Title: Neurobiological Disease Volume: 48 Issue: 3 Pages: 556-557
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2012.07.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Keap1 degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis (2012)
  • Author(s): Taguchi K, Fujikawa N, Komatsu M, Ishii T, Unno M, Akaike T, Motohashi H, and Yamamoto M
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 109 Issue: 34 Pages: 13561-13566
  • DOI: 10.1073/pnas.1121572109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming. (2012)
  • Author(s): Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, Aburatani H, Yamamoto M*, and Motohashi H*.
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 22 Issue: 1 Pages: 66-79
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2012.05.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis (2012)
  • Author(s): Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
  • Journal Title: J.Gastroenterol Volume: (印刷中) Issue: 8 Pages: 924-935
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0552-9
  • NAID: 10031051379
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Initial response and cellular protection through the Keap1/Nrf2 system during exposure of primary mouse hepatocytes to 1,2-naphthoquinone (2011)
  • Author(s): Miura T, Shinkai Y, Jiang HY, Iwamoto N, Sumi D, Taguchi K, Yamamoto M, Jinno H, Tanaka-Kagawa T, Cho AK, Kumagai Y
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 24 Issue: 4 Pages: 559-567
  • DOI: 10.1021/tx100427p
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Constitutive activation of nuclear factor-E2-related factor 2 induces biotransformation enzyme and transporter expression in livers of mice with hepatocyte-specific deletion of Kelch-like ECH-associated protein 1 (2011)
  • Author(s): Cheng Q, Taguchi K, Aleksunes LM, Manautou JE, Cherrington NJ, Yamamoto M, Slitt AL
  • Journal Title: J Biochem Mol Toxicol Volume: 25 Issue: 5 Pages: 320-329
  • DOI: 10.1002/jbt.20392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrf2-Keap1生体防御システムの機能とその破綻による病態の解明 (2011)
  • Author(s): 田口恵子
  • Journal Title: 東北醫學雑誌 Volume: 123 Pages: 51-54
• [Presentation] オートファジーによるKeap1タンパク質分解とレドックス恒常性維持 (2013)
  • Author(s): 田口恵子、藤川奈々子、本橋ほづみ、山本雅之
  • Organizer: GCOEシンポジウム ～Network Medicineによる医学・生命科学の新たな潮流～
  • Place of Presentation: 艮陵会館／仙台
  • Year and Date: 2013-02-01
  • Invited
• [Presentation] Reciprocal activation between Nrf2 and a proliferative signaling in liver (2013)
  • Author(s): Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • Organizer: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所／東京
  • Year and Date: 2013-02-01
  • Invited
• [Presentation] Reciprocal activation between Nrf2 and a proliferative signaling in liver (2012)
  • Author(s): Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • Organizer: Kumamoto University Core Research Project B and Grants-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a Proposed Research Area), MEXT, Japan Joint Symposium
  • Place of Presentation: アークホテル熊本城前／熊本
  • Year and Date: 2012-12-18
  • Invited
• [Presentation] 肝臓における２つのNrf2活性制御機構と胆管形成 (2012)
  • Author(s): 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • Organizer: 第85回日本生化学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場／福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 肝臓における２つのNrf2活性制御機構と胆管形成 (2012)
  • Author(s): 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • Organizer: フォーラム2012:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 名古屋観光ホテル／名古屋
  • Year and Date: 2012-10-25
• [Presentation] PI3K経路により変化する転写因子Nrf2の機能 (2012)
  • Author(s): 田口恵子
  • Organizer: がん・エピゲノム研究会
  • Place of Presentation: 艮陵会館／仙台
  • Year and Date: 2012-10-24
  • Invited
• [Presentation] レドックス恒常性維持に重要なオートファジーによるKeap1タンパク質の分解 (2012)
  • Author(s): 田口恵子、藤川奈々子、本橋ほづみ、山本雅之
  • Organizer: 2012年度新学術領域研究「修飾シグナル病」若手ワークショップ
  • Place of Presentation: ホテルあかね／湯河原
  • Year and Date: 2012-10-03
• [Presentation] Keap1-Nrf2 system for maintenance of redox homeostasis (2012)
  • Author(s): Keiko Taguchi, Nanako Fujikawa, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • Organizer: The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology (ASIATOX-VI)
  • Place of Presentation: 仙台国際会議場／仙台
  • Year and Date: 2012-07-17
  • Invited
• [Presentation] Keap1-Nrf2システムとPI3K-Akt経路のクロストークと肝病態 (2012)
  • Author(s): 田口恵子，本橋ほづみ，山本雅之
  • Organizer: 2012年度新学術領域「転写代謝システム」班会議
  • Place of Presentation: つくばグランドホテル／つくば
  • Year and Date: 2012-07-02
• [Presentation] Crosstalk between Keap1-Nrf2 system and Pten-PI3K-Akt signaling regulates cellular proliferation and differentiation (2012)
  • Author(s): Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi , Masayuki Yamamoto
  • Organizer: The 33rd NAITO Conference “Oxygen Biology: Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases”
  • Place of Presentation: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ／札幌
  • Year and Date: 2012-06-26
• [Presentation] Keap1 Degradation by Autophagy for the Maintenance of Redox Homeostasis (2012)
  • Author(s): Keiko Taguchi, Nanako Fujikawa, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • Organizer: UK-Japan Research Exchange Symposium Molecular Mechanisms of Stress Response in Disease
  • Place of Presentation: つくばサイエンスインフォメーションセンター／つくば
  • Year and Date: 2012-04-06
• [Presentation] Keap1-Nrf2システムとPten-PI3K-Aktシグナルのクロストークは肝臓における細胞増殖と分化を制御する (2012)
  • Author(s): 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • Organizer: GCOE冬の合宿2012
  • Place of Presentation: 秋保(宮城)
• [Presentation] Keap1 degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis (2011)
  • Author(s): Fujikawa N, Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M
  • Organizer: 16th World Congress on Advances in Oncology and 14th International Symposium on Molecular Medicine
  • Place of Presentation: ギリシャ・ロードス島
• [Presentation] 転写因子Nrf2の活性制御タンパク質Keap1の分解と合成 (2011)
  • Author(s): 田口恵子, 藤川奈々子、本橋ほづみ, 山本雅之
  • Organizer: フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 金沢市
• [Book] 第２章３節Keap1-Nrf2システムと毒物の解毒・排泄、「毒性の科学―分子・細胞から人間集団まで」 (2013)
  • Author(s): 田口恵子
  • Publisher: 東京大学出版会
• [Book] 第２章７節「活性酸素種や親電子性物質によるシグナル伝達」、シグナル伝達研究の最前線 2012-2013 『実験医学』2012増刊号 (2012)
  • Author(s): 田口恵子、山本雅之
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 第３章６節「代謝リプログラミングにおける酸化ストレス応答機構の役割」、活性酸素・ガス状分子による恒常性制御と疾患、『実験医学』2012増刊号 (2012)
  • Author(s): 田口恵子、本橋ほづみ
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 実験医学2012増刊号「シグナル伝達研究の最前線2012-2013」7.活性酸素種や親電子性物質によるシグナル伝達 (2012)
  • Author(s): 田口恵子、山本雅之
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 東北大学大学院 医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html