Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
心筋においては，nebulinの代わりに存在するnebulette (Nebt) のSH3ドメインにN-WASPのPro-rich領域が結合して，N-WASPはZ帯に局在化した．しかしこの局在化は恒常的にみられ，IGF-1シグナリングによって制御されていなかった．Nebt-N-WASP複合体によりアクチン重合核が形成され，アクチン線維形成が促進された．またアクチン重合活性をもつLmod2の局在は，IGF-1刺激によりZ帯付近から1 μmのアクチン線維の先端付近に移行した．Lmod2はIGF-1-PI3K-Aktシグナリングにより阻害されるGSK-3で強くリン酸化された．GSK-3でリン酸化されたLmod2はユビキチン化されて分解されたり，機能が阻害されると考えられる．これらの結果から，Nebtに沿って伸長した長さ0.15 μmのアクチン線維の先端にLmod2が結合し，IGF-1シグナリングによりアクチン線維をさらに0.85 μm伸長させて，その結果，1 μmのアクチン線維が形成されると考えられる．マウスに大動脈縮窄術 (TAC) を施し，病理的な肥大を引き起こした心臓では，線維化がみられ，圧・容積比で示される心機能が低下した．しかしIGF-1を作用させると，生理的な心筋細胞の肥大がもたらされ，線維化が抑制され，心機能が回復した．一方，N-WASP阻害剤を作用させると，心筋細胞の肥大が抑制され，線維化が促進され，心機能が顕著に低下した．これらの結果から，IGF-1シグナリングにより活性化されたN-WASPを介するアクチン線維形成が，心筋細胞の肥大と心機能に働いていると考えられる．さらに，骨格筋と心筋におけるN-WASPを介したアクチン線維形成の破綻が，筋疾患や心筋症につながることを実証するために，組織特異的なN-WASP cKOマウスを作製中である．
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Mol. Biol、Cell,
Volume: 23 Issue: 23 Pages: 4647-4661
10.1091/mbc.e12-04-0315
http://life.s.chiba-u.jp/endo/hp/index.html
