ＴＲＩＭファミリーによる基質蛋白修飾を介した癌と感染症での発症制御システムの解明

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 浦野 友彦 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (20334386)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2012: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2011: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
• Keywords: 癌 / シグナル伝達 / トランスレーショナルリサーチ

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らは、性ホルモンや液性因子から受容体を介した蛋白修飾を介したシグナル伝達の破綻が癌やウイルス感染症など様々な病態生理において重要な役割を果たしている可能性を見出し、探索した。平成24年度においてはGタンパク質共役受容体の一つであるGpr98遺伝子が骨粗鬆症の発症において重要な役割を果たすことをヒトゲノムワイド解析、Gpr98ノックアウトマウス、ノックアウト骨芽細胞を組み合わせることで見出した(J Clin Endocrinol Metab 97, E565-E574)。さらにWntシグナル阻害因子である、スクレロスチンの血中濃度が、骨粗鬆症のみならずメタボリックシグナル関連マーカーと強く相関することを見出し、Wntシグナルの破綻が骨粗鬆症やメタボリック症候群の発症に関与する可能性を見出した(J Clin Endocrinol Metab 97, E1473-1477)。さらに子宮癌細胞を用いて性ホルモンである、プロゲステロンの新規応答遺伝子として14-3-3tauを同定し、本遺伝子が子宮においてプロゲステロンシグナルを調節しているメカニズムも見出した(J Mol Endocrinol 49, 193-202, 2012)。前立腺癌においてはアンドロゲン受容体の一次応答遺伝子を網羅的に探索、同定した。その結果、前立腺癌においてはARFGAP3、TACC2、14-3-3zetaといった蛋白修飾をうける因子の過剰発現が予後を規定する因子であることを見出した(Clin Cancer Res 18, 5617-5627, Mol Endocrinol 26, 748-761, Int J Cancer 130, 2240-2248)。以上のように癌をはじめとする様々な疾患で蛋白修飾関連因子の異常が見出されたことから、これら因子を標的とした診断、治療への臨床応用が期待される。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Clinical significance of amyloid precursor protein in patients with testicular germ cell tumor. (2013)
  • Author(s): Yamada Y, Fujimura T, Takahashi S, Takayama K, Urano T, Murata T, Obinata D, Ouchi Y, Homma Y, Inoue S
  • Journal Title: Adv Urol Volume: 2013 Pages: 348438-348438
  • DOI: 10.1155/2013/348438
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ARFGAP3, an androgen target gene, promotes prostate cancer cell proliferation and migration (2012)
  • Author(s): Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Ouchi Y, Takahashi S, Inoue S
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 130 Issue: 10 Pages: 2240-2248
  • DOI: 10.1002/ijc.26224
  • NAID: 10031156601
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GPR98/Gpr98 Gene Is Involved in the Regulation of Human and Mouse Bone Mineral Density (2012)
  • Author(s): Urano, T., Shiraki, M, . Yagi, H., Ito, M., Sasaki, N., Sato, M., Ouchi, Y. and Inoue, S.
  • Journal Title: J. Clin. Endocrinol. Metab Volume: 97(4) Issue: 4 Pages: E565-E574
  • DOI: 10.1210/jc.2011-2393
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TACC2 is an androgen-responsive cell cycle regulator promoting androgen-mediated and castration-resistant growth of prostate cancer (2012)
  • Author(s): Takayama K, Horie-Inoue K, Suzuki T, Urano T, Ikeda K, Fujimura T, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Inoue S
  • Journal Title: Mol Endocrinol Volume: (in press) Issue: 5 Pages: 748-761
  • DOI: 10.1210/me.2011-1242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of circulating sclerostin levels with fat mass and metabolic disease-related markers in Japanese postmenopausal women. (2012)
  • Author(s): Urano T
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: 97 Issue: 8 Pages: E1473-E1477
  • DOI: 10.1210/jc.2012-1218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 14-3-3zeta, a novel androgen-responsive gene, is upregulated in prostate cancer and promotes prostate cancer cell proliferation and survival. (2012)
  • Author(s): Murata T
  • Journal Title: Clin Cancer Res Volume: 18 Issue: 20 Pages: 5617-5627
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-0281
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The progesterone-responsive gene 14-3-3τ enhances the transcriptional activity of progesterone receptor in uterine cells. (2012)
  • Author(s): Ito M
  • Journal Title: J Mol Endocrinol Volume: 49 Issue: 3 Pages: 193-202
  • DOI: 10.1530/jme-12-0112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oct1 regulates cell growth of LNCaP cells and is a prognostic factor for prostate cancer (2012)
  • Author(s): Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Kumagai J, Fujimura T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Homma Y, Ouchi Y, Takahashi S, Inoue S
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 130 Issue: 5 Pages: 1021-1028
  • DOI: 10.1002/ijc.26043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Terf/TRIM17 stimulates degradation of kinetochore protein ZWINT and regulates cell proliferation (2012)
  • Author(s): Endo H, Ikeda K, Urano T, Horie-Inoue K, Inoue S
  • Journal Title: J Biochem Volume: 151 Pages: 139-144
  • NAID: 10031166052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of steroid and xenobiotic receptor(SXR) and its targeted gene CYP3A4 in human prostate cancer (2012)
  • Author(s): Fujimura T, Takahashi S, Urano T, Tanaka T, Zhang W, Azuma K, Takayama K, Obinata D, Murata T, Horie-Inoue K, Kodama T, Ouchi Y, Homma Y, Inoue S
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 103 Issue: 2 Pages: 176-180
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02143.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A single-nucleotide polymorphism in the hyaluronan and proteoglycan link protein 1 (HAPLN1) gene is associated with spinal osteophyte formation and disc degeneration in Japanese women (2011)
  • Author(s): Urano T, Narusawa K, Sasaki N, Shiraki M, Hosoi T, Ouchi Y, Nakamura T, Inoue S
  • Journal Title: Eur Spine J Volume: 20 Pages: 572-577
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Common variant s in a novel gene, FONG on chromosome 2q33.1 confer risk of osteoporosis in Japanese (2011)
  • Author(s): Kou I, Takahashi A, Urano T, Inoue S, Ikegawa S, et al
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PROX1 suppresses vitamin K-induced transcriptional activity of steroid and xenobiotic receptor (2011)
  • Author(s): Azuma K, Urano T, Watabe T, Ouchi Y, Inoue S
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 16 Issue: 11 Pages: 1063-1070
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01551.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GPR98/Gpr98 gene is involved in the regulation of human and mouse bone mineral density
  • Author(s): Urano T, Shiraki M, Ouchi Y, Inoue S, et al
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TACC2 is an androgen-responsive cell cycle regulator promoting androgen-mediated and castration-resistant growth of prostate cancer
  • Author(s): Takayama K, Horie-Inoue K, Urano T, Inoue S, et al
  • Journal Title: Mol Endocrinol Volume: (in Press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いたホルモン療法抵抗性前立腺癌への進展におけるアンドロゲン受容体シグナルの統合的解析 (2012)
  • Author(s): 高山賢一
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] 前立腺癌細胞における新規アンドロゲン応答遺伝子G3BP2の同定及び機能解析 (2012)
  • Author(s): 芦苅大作
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] [最優秀YIA受賞] Wntシグナル抑制因子であるスクレロスチンの血中濃度は骨粗鬆症のみならずメタボリック症候群関連マーカーとも関連する (2012)
  • Author(s): 浦野友彦
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2012
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2012-11-17
• [Presentation] Wnt/β-カテニンシグナル伝達因子の血中濃度と骨粗鬆症ならびにメタボリック症候群関連マーカーとの関連解析 (2012)
  • Author(s): 浦野友彦
  • Organizer: 第14回日本骨粗鬆症学会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2012-09-27
• [Presentation] 骨芽細胞における新規エストロゲン作用の探索 (2012)
  • Author(s): 東浩太郎
  • Organizer: 第14回日本骨粗鬆症学会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2012-09-27
• [Presentation] Short RNA sequence analysis for androgen responsive miRNA expression profile in prostate cancer cell lines. (2012)
  • Author(s): 高山賢一
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] Pyrrole-imidazole (PI) polyamide targeting of TMPRSS2-ERG gene fusion repress prostate cancer cell progression. (2012)
  • Author(s): 大日方大亮
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] 核内受容体SXR/PXRを介するビタミンKの骨関節保護作用 (2012)
  • Author(s): 東浩太郎
  • Organizer: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-07-19
• [Presentation] 血中スクレロスチン濃度は腹部脂肪率ならびにメタボリック症候群関連マーカーと関連する (2012)
  • Author(s): 浦野友彦
  • Organizer: 第54回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-06-28
• [Presentation] 骨粗鬆症薬ビタミンKの作用を担うγカルボキシラーゼの骨芽細胞における役割 (2012)
  • Author(s): 東浩太郎
  • Organizer: 第54回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-06-28
• [Presentation] ヒトならびにマウスにおいて易骨折性に関与するGタンパク質共役受容体、GPR98の同定 (2012)
  • Author(s): 浦野友彦
  • Organizer: 第12回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2012-06-22
• [Presentation] マイクロアレイおよび次世代シークエンサーを用いた骨芽細胞におけるエストロゲン応答遺伝子の解析 (2012)
  • Author(s): 東浩太郎
  • Organizer: 第12回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2012-06-22
• [Presentation] アンドロゲン応答性フォークヘッド転写因子FOXP1の全ゲノムにおける結合部位同定によるARシグナル調節機構の解析 (2012)
  • Author(s): 高山賢一
  • Organizer: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-04-19
• [Presentation] 骨芽細胞におけるエストロゲン応答遺伝子の解析 (2012)
  • Author(s): 東浩太郎
  • Organizer: 第8回SERM学術研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] スクレロスチン血中濃度とロコモーティブシンドロームならびにメタボリックシンドローム関連マーカーとの関連解析 (2012)
  • Author(s): 浦野友彦
  • Organizer: 第12回東京骨関節フォーラム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 骨粗鬆症発症に関与する血中マーカーならびに遺伝子マーカーの探索 (2011)
  • Author(s): 浦野友彦、白木正孝、大内尉義、井上聡
  • Organizer: 第11回東京骨関節フォーラム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-08-06
• [Presentation] 骨・関節における加齢状態を予測するゲノムマーカーならびにバイオマーカーの探索と同定 (2011)
  • Author(s): 浦野友彦、白木正孝、大内尉義、井上聡
  • Organizer: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 京都(研究助成受賞講演)
• [Presentation] エストロゲン受容体αならびにLRP5遺伝子における遺伝子多型を用いた高齢女性における脊柱変形のリスク評価 (2011)
  • Author(s): 浦野友彦、白木正孝、成澤研一郎、大内尉義、中村利孝、井上聡
  • Organizer: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 葉酸代謝関連マーカーを用いた骨折リスクの解析 (2011)
  • Author(s): 浦野友彦、白木正孝、斎藤充、大内尉義、井上聡
  • Organizer: 第53回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京(優秀演題賞受賞)
• [Presentation] 骨粗鬆症のCNV解析 (2011)
  • Author(s): 浦野友彦、白木正孝、大内尉義、井上聡
  • Organizer: 遺伝医学合同学術集会2011
  • Place of Presentation: 京都(シンポジウム)
• [Presentation] スクレロスチンの血中濃度は骨量、脊椎変形ならびに体脂肪量と正に相関し、SOST遺伝子近傍のSNPとも関連する (2011)
  • Author(s): 浦野友彦、白木正孝、成澤研一郎、中村利孝、大内尉義、井上聡
  • Organizer: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] GPR98 gene in the regulation of human and mouse bone mineral density (2011)
  • Author(s): Urano T, Shiraki M, Yagi H, Ito M, Sato M, Ouchi Y, Inoue S
  • Organizer: ENDO 2011 : The 93rd Annual Meeting & Expo
  • Place of Presentation: Boston, USA