アダプター分子の翻訳後修飾とその異常による疾患の解明

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117511
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山梨 裕司 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000); Fiscal Year 2012: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2011: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
• Keywords: アダプター / シグナル伝達 / 疾患

Research Abstract

代表者らは多様なシグナル系でリン酸化修飾を受けるアダプター分子として Dok-1 を発見し、さらに、Dok ファミリー分子の機能不全が発癌や自己免疫疾患等の原因となることを解明してきた。しかしながら、Dok ファミリー分子の翻訳後修飾や、そのシグナル制御機構には未解明の部分が多い。そこで、本研究ではヒト癌やヒトの遺伝性疾患との関係が明らかな Dok 分子を介した細胞内シグナル伝達系を対象に、Dok、並びにその関連分子の翻訳後修飾の実体の解明や会合分子の同定を起点とするシグナル経路の解明とその作用機構の統合的な理解を目指す。さらに、その知見を基盤として発癌等の疾患におけるDok、並びにDok関連分子の修飾異常シグナルの解明を目指す。
既に、前年度の研究において、造血系に高発現するシグナル抑制性のDok分子（Dok-1/2/3）が多様な臓器における炎症応答の抑制に重要であることや、神経筋シナプスの形成に必須のDok-7と協調的に機能する受容体タンパク質Lrp4の糖鎖修飾の重要性を示す結果を得ていた。そこで、前者については肺における炎症応答に的を絞った研究を進め、Dok-1/2/3が協調的に気道リモデリングや気道過敏性の亢進による気流障害の抑制に機能していることを解明した。また、後者については、Lrp4の会合分子としてシャペロンタンパク質Mesdc2を同定し、それがLrp4の糖鎖修飾とその筋管細胞表面での発現に必須であり、Dok-7とLrp4を必要とする筋管細胞表面の後シナプス分化に重要であることを発見した。このように、本研究によりDok分子の炎症応答における新たな機能と、Dok関連分子Lrp4の糖鎖修飾の意義を示唆する発見がなされた。現在、後者に焦点をあてた新たな研究を進めている。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mesdc2 plays a key role in cell-surface expression of Lrp4 and postsynaptic differentiation in myotubes. (2013)
  • Author(s): Hoshi T, Tezuka T, Yokoyama K, Iemura S-I, Natsume T, and Yamanashi Y
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 587 Issue: 23 Pages: 3749-3754
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.10.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dok adaptors play anti-inflammatory roles in pulmonary homeostasis. (2013)
  • Author(s): Mashima R, Arimura S, Kajikawa S, Oda H, Nakae S, Yamanashi Y.
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 18 Issue: 1 Pages: 56-65
  • DOI: 10.1111/gtc.12016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The transcription factor Sp1 plays a crucial role in dok-7 gene expression (2011)
  • Author(s): Hamuro J, Hishida Y, Higuchi O, Yamanashi Y
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. Volume: 408 Pages: 293-299
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dok-1 and Dok-2 deficiency induces osteopenia via activation of osteoclasts (2011)
  • Author(s): Kawamata J, Inoue A, Miyajima D, Hemmi H, Mashima R, Hayata T, Exura Y, Amagasa T, Yamanashi Y, Noda M
  • Journal Title: J.Cell.Physiol. Volume: 226 Pages: 3087-3093
  • Peer Reviewed
• [Remarks] 東京大学医科学研究所腫瘍抑制分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html