プライミングリン酸化反応の制御機構とその破綻による病態解明

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117515
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Jikei University School of Medicine (2012); Tokyo Medical and Dental University (2011)
• Principal Investigator: 吉田 清嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70345312)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 細胞周期 / 癌 / リン酸化酵素

Outline of Annual Research Achievements

我々は、DNA傷害による細胞死誘導キナーゼであるDYRK2が、プライミングキナーゼとして働き細胞周期を調節し、乳癌の進展や浸潤に重要な機能を果たしていることを明らかにした。本研究では、引き続きこれまで得られた知見を基盤として、DYRK2によるプライミングリン酸化がさらにどのような細胞応答を制御しているかを明らかにし、その機能不全が乳癌の病因に関与するか検証することを目的として研究を進めた。本年度は、DYRK2が転写因子snailをプライミングリン酸化し、引き続くGSK3によるリン酸化並びにユビキチン化による分解を通して、その標的分子E-cadherinの発現を制御していることを見出した。この現象について、特に乳癌細胞に焦点を絞って機能解析を進めた。具体的には、snailのプライミングリン酸化状態をモニターし、ユビキチン化やE-cadherin発現との相関性を検証した。またE-cadherinの発現は上皮間葉転換（EMT）を制御していることから、DYRK2によるsnailプライミングリン酸化を嚆矢とするE-cadherin発現制御がEMTにどのように影響を与えているかについて、乳癌細胞株を用いてin vitroによるinvasion assayや、in vivoによるxenograftを用いた遠隔転移モデルなどにより明らかにした。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • Author(s): Taira N., et al
  • Journal Title: The Journal of Clinical Investigation Volume: 122 Issue: 3 Pages: 859-872
  • DOI: 10.1172/jci60818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Programmed cell death 6, a novel p53-responsive gene, targets to the nucleus in the apoptotic response to DNA damage. (2012)
  • Author(s): Kazuho Suzuki
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 103 Issue: 10 Pages: 1788-1794
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02362.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • Author(s): Taira, et al
  • Journal Title: J Clin.Invest. Volume: 122 Pages: 859-872
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PKCdelta regulates Mdm2 independently of p53 in the apoptotic response to DNA damage (2011)
  • Author(s): Hew, et al
  • Journal Title: Mol.Carcinog. Volume: 50 Pages: 719-731
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Evi-1 as a novel effector of PKCdelta in the apoptotic response to DNA damage (2011)
  • Author(s): Hew, et al
  • Journal Title: Biochim.Biophys.Acta Volume: 1803 Pages: 285-294
  • Peer Reviewed
• [Presentation] DYRK2 phosphorylation of c-Jun/c-Myc controls tumor progression by monitoring G1/S transition. (2013)
  • Author(s): Kiyotsugu Yoshida
  • Organizer: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2013-02-01
  • Invited
• [Presentation] Role for DYRK2 in cell cycle control and tumor progression. (2012)
  • Author(s): Kiyotsugu Yoshida
  • Organizer: MMC2012
  • Place of Presentation: Bangkok, Thailand
  • Year and Date: 2012-12-19
• [Presentation] 細胞死誘導と細胞周期制御による発癌抑制の分子機構 (2012)
  • Author(s): 吉田清嗣
  • Organizer: 第3次対がん10か年総合戦略・文科省がん支援活動合同公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-01-31