炎症シグナルによるＥｒｂＢチロシンキナーゼのＳｅｒ／Ｔｈｒリン酸化とがん悪性化

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117516
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 櫻井 宏明 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00345571)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2012: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2011: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: EGFR / ErbB / TNF / がん / 炎症 / シグナル伝達 / 受容体 / リン酸化 / TAK1

Outline of Annual Research Achievements

炎症性サイトカインTNFによってEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が誘導されることを報告してきた。リン酸化は、それぞれERKおよびp38をかいしているが、EGFRのリガンドによってもERKおよびp38が活性化されるため、TNFと同様にEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が誘導される可能性が考えられた。そこで、まずリガンド濃度を変化させ、EGFRのチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化を検討した。その結果、低濃度のリガンドではEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が強く誘導されたのに対して、チロシンの自己リン酸化はほとんど認められなかった。一方、高濃度のリガンドではチロシン自己リン酸化が強く認められたのに対して、Thr-669とSer-1046/7のリン酸化はむしろ減弱した。また、リガンドによるThr-669とSer-1046/7のリン酸化は、TNF刺激の場合と同様にERKおよびp38を介していた。したがって、EGFRによって活性化されたMAPKがフィードバック機構によりEGFRをリン酸化していると考えられた。
Ser-1046/7のリン酸化は、EGFRのエンドサイトーシスを誘導する。一方、リガンド刺激時にもエンドサイトーシスすることが報告されているが、それはチロシン自己リン酸化によるものであると考えられてきた。そこで、リガンドによるEGFRのエンドサイトーシスにSer-1046/7のリン酸化が関与している可能性を検討した結果、p38阻害剤によってリガンドによるエンドサイトーシスの一部が抑制された。
以上のように、EGFRの活性調節機構において、Thr-669とSer-1046/7のリン酸化が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Targeting of TAK1 in inflammatory disorders and cancer. (2012)
  • Author(s): Sakurai H.
  • Journal Title: Trends Pharmacol. Sci. Volume: 35 Issue: 10 Pages: 522-530
  • DOI: 10.1016/j.tips.2012.06.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TGF-beta-activated kinase 1 promotes cell cycle arrest and cell survival of X-ray-irradiated HeLa cells dependent on p21 induction but independent of NF-kB, p38 MAPK and ERK phosphorylations (2012)
  • Author(s): Furusawa Y, Wei ZL, Sakurai H, Tabuchi Y, Li P, Zhao Q-L, Zhao, Nomura T, Saiki I, and Kondo T
  • Journal Title: Radiat Res Volume: 177 Issue: 6 Pages: 766-774
  • DOI: 10.1667/rr2792.1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of NF-kappaB is a novel target of KRAS-induced endometrialcar cinogenesis (2011)
  • Author(s): Mizumoto Y, Kyo S, Kiyono T, Takakura M, Nakamura M, Maida Y, Nori N, Bono Y, Sakurai H, Inoue M
  • Journal Title: Clin Cancer Res Volume: 17(6) Issue: 6 Pages: 1341-50
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-10-2291
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct roles of transforming growth factor-α-activated kinase 1 (TAK1)-c-Rel and interferon regulatory factor 4 (IRF4) pathways in human T cell lymphotropic virus 1-transformed T helper 17 cells producing interle ukin-9 (2011)
  • Author(s): Refaat A., Zhou Y., Suzuki S., Takasaki I., Koizumi K., Yamaoka S., Tabuchi Y., Saiki I., Sakurai H.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 286 Issue: 24 Pages: 21092-21099
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.200907
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TNF-alpahによるEGFRのエンドサイトーシスの分子機構 (2012)
  • Author(s): 周越
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] ERKを介したThr-669リン酸化によるEGFRチロシンキナーゼのフィードバック阻害 (2012)
  • Author(s): 崎村綾香
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] Ser/Thrリン酸化によるEGF受容体の活性化制御機構 (2012)
  • Author(s): 田中智大
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部第124回例会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2012-11-18
• [Presentation] TAK1を標的としたがん治療法の確立に向けて (2012)
  • Author(s): 櫻井宏明
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2012-07-12
  • Invited
• [Presentation] EGF受容体のスレオニンリン酸化によるチロシンキナーゼ活性の抑制機構 (2011)
  • Author(s): 佐藤佳奈絵, 申明淑, 河西美保, 済木育夫, 櫻井宏明
  • Organizer: 日本生化学会北陸支部第29回大会
  • Place of Presentation: 金沢大学
  • Year and Date: 2011-05-28
• [Presentation] 炎症カスケードと治療標的分子 (2011)
  • Author(s): 櫻井宏明
  • Organizer: フォーラム富山「創薬」第33回研究会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] TAK1-mediated serine/threonine phosphorylation of EGFR via p38/ERK : NF-κB-independent survival pathways in TNF-α signaling (2011)
  • Author(s): Shin M.S., Nishimura M., Singhirunnusorn P., Suzuki S., Kawanishi M, Koizumi K, Saiki I., Sakurai H.
  • Organizer: 13th International TNF Conference
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場
• [Presentation] 活性変異型EGFRを発現するヒト非小細胞肺がん細胞におけるEGFRセリン・スレオニン残基のリン酸化機構 (2011)
  • Author(s): 河西美保, 申明淑, 佐藤佳奈絵, 小泉桂一, 済木育夫, 櫻井宏明
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場