ＣＯＰ９シグナロソームを介した脱Ｎｅｄｄ８化によるシグナル伝達と発がんの理解

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117521
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nara Institute of Science and Technology
• Principal Investigator: 加藤 順也 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (00273839)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2011: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: COP9 シグナロソーム

Outline of Annual Research Achievements

（１）CSNノックアウトによるシグナル伝達制御の解析　CSN5 Floxマウスから単離したマウス胎児由来線維芽細胞（MEF）にタモキシフェンによる誘導性CRE組換え酵素を導入した細胞培養系を確立したので、これを用いて、CSN5の存在・非存在化でRasシグナル経路の下流で働く、MAPキナーゼ経路とPI3キナーゼ経路に留意し、Akt経路が構成的に活性化されていることを見いだした。さらに、Aktの標的について探索し、CDK2がAktによりリン酸化されて細胞質にとどまることを見いだした。
（２）CSNノックアウトによる細胞老化の誘導機構　　CSN5のノックアウトにより、CDK2がAktによりリン酸化されてCDK2とサイクリンEが細胞質にとどまることを見いだした。この意義を検討するために、細胞質にとどまるサイクリンE変異体を作成し、この発現が細胞老化を引き起こす為に十分であることを見いだした。
（２）活性化型Rasによる細胞がん化に対するCSN5/Jab1ノックアウトの影響　　活性化型変異Ras遺伝子を導入したMEFを用いて、CSN5/Jab1ノックアウトが増殖を抑制し、細胞老化の誘導を経て、腫瘍形成を抑制することを見いだした。また、この際、Rasシグナル経路の下流で働く、MAPキナーゼ経路とPI3キナーゼ経路に留意し、Akt経路が構成的に活性化されていること、この活性化が細胞老化誘導に必要であることを見いだした。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CSN5 specifcally interacts with CDK2 and controls senescence in a cytoplasmic cyclin E-mediated manner (2013)
  • Author(s): Yoshida A, Yoneda-Kato N, Kato JY
  • Journal Title: Sci.Rep Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1054-1064
  • DOI: 10.1038/srep01054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The COP1 E3-ligase interacts with FIP200, a key regulator of mammalian autophagy. (2013)
  • Author(s): Kobayashi S, Yoneda-Kato N, Itahara N, Yoshida A, Kato JY.
  • Journal Title: BMC Biochem. Volume: 14 Pages: 1-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Depletion of CSN5 inhibits Ras-mediated tumorigenesis by inducing premature senescence in p53-null cells (2012)
  • Author(s): Tsujimoto I, Yoshida A, Yoneda-Kato N, Kato JY
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 586 Issue: 24 Pages: 4326-4331
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.10.042
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CSN5 specifically interacts with CDK2 to control senescence (2012)
  • Author(s): Kato, J.Y.
  • Organizer: Zomes VII国際会議
  • Place of Presentation: Munich, Germany
  • Year and Date: 2012-09-20
  • Invited
• [Presentation] Regulation of mammalian cell proliferation by the COP9 signalosome.
  • Author(s): Kato, J.Y.
  • Organizer: Initiation and Enhancement of bilateral Cooperation in Magdeburg.
  • Place of Presentation: Magdeburg, Germany