チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）を介したシグナル伝達機構と疾患

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 23117530
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Aichi Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 後藤 英仁 愛知県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 室長 (20393126)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,570,000 (Direct Cost: ¥8,900,000、Indirect Cost: ¥2,670,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: Chk1 / 14-3-3 / Plk1 / 染色体不安定性 / チェックポイント / 癌 / p90 RSK

Outline of Annual Research Achievements

我々は、昨年度までの研究で、DNA障害チェックポイントの際にChk1がセリン296の自己リン酸化修飾依存性に14-3-3ガンマと結合すること、この結合により、Chk1はCdc25Aのセリン76をリン酸化できるようになること、このシグナル伝達機構がDNA障害チェックポイントの際の細胞周期停止に必須であることを明らかにしてきた。本年度、（外的なDNA障害の存在しない）通常の細胞周期における14-3-3ガンマの機能について検討を行った。その結果、14-3-3ガンマは分裂期においてPlk1（分裂期キナーゼの１種）と結合していること、この結合はPlk1-セリン99のリン酸化修飾依存性に引き起こされていること、この結合により、Plk1の触媒活性が上昇することを明らかにした。興味深いことに、このセリン99のリン酸化修飾は、PI3キナーゼまたはAktの活性依存的に引き起こされていた。これら一連のPlk1の活性化過程を障害すると、スピンドルチェックポイント依存的に分裂中期に停止してしまうことが明らかになった。Plk1は、染色体分配を制御する分裂期キナーゼとして、PI3キナーゼーAkt経路は、細胞の増殖、生存、運動などを司る経路として位置づけられている。そのため、我々が導きだした結果は、分裂期のPlk1の14-3-3ガンマを介した活性化過程にPI3キナーゼーAkt経路が深く関与していることを示すものであり、癌におけるPI3キナーゼーAkt経路の異常活性化と染色体不安定性の関係を考えるうえでも示唆に富む知見といえる。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PI 3-kinase-dependent phosphorylation of Plk1-Ser99 promotes its association with 14-3-3γ and is required for metaphase-anaphase transition (2013)
  • Author(s): Kasahara K.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell cycle progression by the repression of primary cilia formation in proliferating cells. (2013)
  • Author(s): Goto, H.
  • Journal Title: Cell. Mol. Life Sci. Volume: 70 Issue: 20 Pages: 3893-3905
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1302-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] P90 RSK arranges Chk1 in the nucleus for monitoring of genomic integrity during cell proliferation (2012)
  • Author(s): Li, P., Goto, H., Kasahara, K., Matsuyama, M., Wang, Z., Yatabe, Y., Kiyono, T., Inagaki, M.
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 23 Issue: 8 Pages: 1582-1592
  • DOI: 10.1091/mbc.e11-10-0883
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trichoplein and Aurora A block aberrant primary cilia assembly in proliferating cells. (2012)
  • Author(s): Inoko, A., …., Inagaki, M.
  • Journal Title: J. Cell Biol. Volume: 197 Issue: 3 Pages: 391-405
  • DOI: 10.1083/jcb.201106101
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel regulation of checkpoint kinase 1 : Is checkpoint kinase 1 a good candidate for anti-cancer therapy? (2012)
  • Author(s): Goto, H., Izawa, I., Li, P. and Inagaki, M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: (in press) Issue: 7 Pages: 1195-1200
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02280.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Novel mitotic signaling crosstalk between PI3K-Akt pathway and Plk1 (2013)
  • Author(s): Goto H.
  • Organizer: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京）
  • Year and Date: 2013-02-02
  • Invited
• [Presentation] Novel mitotic signalling crosstalk between PI3K-Akt pathway and Plk1 (2012)
  • Author(s): Goto H.
  • Organizer: The 52nd Annual Meeting of the American Society for Cell Biology
  • Place of Presentation: Moscone Center (San Francisco)
  • Year and Date: 2012-12-17
• [Presentation] Chk1 Phosphorylation by p90 Ribosomal S6 Kinase (p90 RSK) (2011)
  • Author(s): Goto H., et al
  • Organizer: American Society for Cell Biology
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center (Denver, CO, USA)
  • Year and Date: 2011-12-04
• [Book] ヒトと医学のステージへ拡大する細胞周期、実験医学増刊号、31巻、２号 (2013)
  • Author(s): 後藤英仁
  • Publisher: 羊土社
• [Book] チェックポイントキナーゼ1(Chk1)の新規制御機構とがん-シグナル伝達研究最前線2012-実験医学増刊号(30巻,5号)(井上純一郎、武川睦寛、徳永文稔、今井浩三編) (2012)
  • Author(s): 後藤英仁, 他
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks]
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/08hatsugan_seigyo/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/08hatsugan_seigyo/index.html