造血幹細胞・白血病幹細胞における酸化ストレスセンサー機構

• Project Area: Signaling functions of reactive oxygen species
• Project/Area Number: 23117701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 本橋 ほづみ 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00282351)
• Project Period (FY): 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 親電子シグナル / 造血細胞 / Keap1/Nrf2制御系 / 白血病幹細胞 / 造血幹細胞

Research Abstract

Keap1-Nrf2制御系は、生体防御系遺伝子群の誘導的発現を統括的に制御し、生体防御の中核的役割を担っている。本研究では、造血幹細胞・白血病幹細胞の幹細胞性の維持における親電子シグナル応答の意義とその感知機構を明らかにすることを目的とした。
(1)Neh2-tdTomatoマウスを用いた造血幹細胞・白血病幹細胞の親電子シグナル応答の解析Neh2-tdTomatoマウスを利用して、Keap1の応答状態を1細胞レベルでモニタリングすることを可能にした。今後、白血病を自然発症するGata1.05マウス、あるいは、Pten:Mx-CreマウスとNeh2-tdTomatoマウスを交配して得られる複合変異マウス(Gata1.05:Neh2-tdTomatoマウス、Pten:Mx-Cre:Neh2-tdTomatoマウス)を用いて、白血病幹細胞の応答を調べる。
(2)Keap1 C151S変異体発現マウスの造血幹細胞の解析Keap1 C151S変異体を発現するマウスにおける造血幹細胞の親電子シグナル応答を検討した。一部の親電子性物質に対する応答が低下していることがわかった。
(3)親電子シグナルセンサーとしてのKeap1機能制御機構の解析Keap1が担う親電子シグナルセンサーの機能制御機構として、Keap1タンパク質の翻訳後調節を解析した。オートファジーが障害されたAtg7ノックアウトマウスにおいてKeap1タンパク質が顕著に蓄積することが観察されており、Keap1タンパク質の分解にオートファジーが関与することが明らかになった。さらに、一部の親電子性物質によるKeap1の修飾が、オートファジーによるKeap1の分解を促進することを見いだした。

Research Products

• [Journal Article] Inducible disruption of autophagy in the lung causes airway hyper-respon siveness (2011)
  • Author(s): Inoue D, Kubo H, Taguchi K, Suzuki T, Komatsu M, Motohashi H, Yamamoto M
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 405 Pages: 13-18
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular determinants for small Maf protein control of platelet production (2011)
  • Author(s): Motohashi H, Fujita R, Takayama M, Inoue A, Katsuoka F, Bresnick EH, Yamamoto M
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 31 Pages: 151-162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanisms of the Keap1-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution (2011)
  • Author(s): Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 16 Pages: 123-140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Keap1-Nrf2 system as an in vivo sensor for electrophiles (2011)
  • Author(s): Uruno A, Motohashi H
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: 25 Pages: 153-160
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 転写因子Nrf2はペントースリン酸経路とグルタミン代謝を制御して細胞増殖に貢献する (2011)
  • Author(s): 光石陽一郎、田口恵子、油谷浩幸、貫和敏博、本橋ほづみ、山本雅之
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
• [Presentation] 転写因子NF-E2 p45による血小板機能制御メカニズムの解明 (2011)
  • Author(s): 藤田理恵、辻本昌理子、油谷浩幸、本橋ほづみ、山本雅之
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
• [Presentation] Nrf2 activates the pentose phosphate pathway and glutamine consumption in proliferating cells (2011)
  • Author(s): Yoichiro Mitsuishi, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi
  • Organizer: 16th World Congress on Advances in Oncology and 14th International Symposium on Molecular Medicine
  • Place of Presentation: Hotel Rodos Palace, Rhodes Island, Greece
• [Presentation] Keap1 degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis (2011)
  • Author(s): Nanako Fujikawa, Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • Organizer: 16th World Congress on Advances in Oncology and 14th International Symposium on Molecular Medicine
  • Place of Presentation: Hotel Rodos Palace, Rhodes Island, Greece