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親電子修飾の制御に働く新奇求核分子としての硫化水素

Publicly Offered Research

Project AreaSignaling functions of reactive oxygen species
Project/Area Number 23117703
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

熊谷 嘉人  筑波大学, 医学医療系, 教授 (00250100)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2012: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywordsメチル水銀 / S-水銀化 / 硫化水素 / CBS / CSE / 毒性防御 / 親電子物質 / 翻訳後修飾 / 解毒
Outline of Annual Research Achievements

メチル水銀(MeHg)は血液脳関門を通過して中枢神経障害を呈する環境中親電子リガンドである。その毒性発現として、タンパク質のシステイン残基を介した化学修飾(S-水銀化)が知られているが、本親電子リガンドはGSHのような求核低分子と共有結合することで不活性化される。ところで、生体内では主にシスタチオニンβ-合成酵素(CBS)およびシスタチオニンγ-切断酵素(CSE)から硫化水素(H2S)が産生されている。我々はH2SのpKa値が6.76であることから、生理的条件下ではその81%がHS-の形で存在するために、MeHgのチオール基付加反応を介してその解毒に重要な役割を担っていると考えた。我々はCBSの酵素反応系およびMeHgに曝露した細胞および個体試料中より、代謝物として(MeHg)2Sを同定した。(MeHg)2SはMeHgとは異なり、タンパク質のS-水銀化や毒性を殆ど呈さないことからMeHgの新奇解毒代謝物であることが考えられた。また、個体レベルでの MeHgの有害作用におけるCSEの役割について検討した結果、MeHg投与野生型マウスの脳、心臓および肝臓中で観察された(MeHg)2S産生は、CSE欠損マウスのそれぞれの臓器中から殆ど検出されなかった。また、MeHg (5 mg/kg、12日間)を経口投与した野生型マウスでは致死効果および異常行動は見られないのに対して、CSE欠損マウスではMeHg投与開始14日後に全ての動物で全身性の振戦を呈し、本投与開始21日後には全て死亡した。MeHg投与16日後において、野生型マウスの脳では小脳プルキンエ細胞の異常は全く観察されなかったが、CSE欠損マウスでは複数のプルキンエ細胞変性が認められた。以上より、CSEは個体レベルにおいてMeHg毒性発現の抑制因子として重要な役割を担っていることが示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (31 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (21 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] S-Mercuration of rat sorbitol dehydrogenase by methylmercury causes its aggregation and the release of the zinc ion from the active site2012

    • Author(s)
      Hironori Kanda, Takashi Toyama, Azusa Shinohara-Kanda, Akihiro Iwamatsu, Yasuhiro Shinkai, Toshiyuki Kaji, Makoto Kikushima, Yoshito Kumagai
    • Journal Title

      Achieves of Toxicology

      Volume: 86 Issue: 11 Pages: 1693-1702

    • DOI

      10.1007/s00204-012-0893-4

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration.2012

    • Author(s)
      Nishida M., et al
    • Journal Title

      Nature Chen. Biol.

      Volume: 8 Issue: 8 Pages: 714-724

    • DOI

      10.1038/nchembio.1018

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 環境中親電子リガンドの細胞内侵入とそれに伴うシグナル伝達の模倣および攪乱.2012

    • Author(s)
      熊谷嘉人
    • Journal Title

      実験医学「活性酸素・ガス状分子による恒常性制御と疾患」

      Volume: 30 Pages: 70-75

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Methionine excess in diet induces acute lethal hepatitis in mice lacking cystathionine gamma-lyase, an animal model of cystathioninuria.2012

    • Author(s)
      Yamada H, Akahoshi N, Kamata S, Hagiya Y, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Takano N, Mori M, Ishizaki Y, Izumi T, Kumagai Y, Kasahara T, Suematsu M, Ishii I
    • Journal Title

      Free Radic Biol Med

      Volume: 52 Issue: 9 Pages: 1716-1726

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.033

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The chemical biology of naphthoquinones and its environmental implications2012

    • Author(s)
      Kumagai Y
    • Journal Title

      Annual Review of Pharmacology and Toxicology

      Volume: 52 Issue: 1 Pages: 221-247

    • DOI

      10.1146/annurev-pharmtox-010611-134517

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  • [Journal Article] Detoxification of methylmercury by hydrogen sulfide-producing enzyme in Mammalian cells2011

    • Author(s)
      Yoshida E, Toyama T (equalcontributor), Shinkai Y, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y
    • Journal Title

      Chemical Research in Toxicology

      Volume: 24 Issue: 10 Pages: 1633-1635

    • DOI

      10.1021/tx200394g

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      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase as a quinone reductase in the suppression of 1,2-naphthoquinone protein adduct formation2011

    • Author(s)
      Miura T
    • Journal Title

      Free Radical Biology & Medicine

      Volume: 51 Issue: 11 Pages: 2082-2089

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2011.09.008

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  • [Journal Article] GSH-mediated S-transarylation of a quinone glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase conjugate2011

    • Author(s)
      Takashi Miura
    • Journal Title

      Chemical Research in Toxicology

      Volume: 24 Issue: 11 Pages: 1836-1844

    • DOI

      10.1021/tx200025y

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      2011 Annual Research Report
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  • [Presentation] パーキンソン病関連脳内在性テトラヒドロイソキノリン誘導体のUCH-L1に対する結合とその影響.2013

    • Author(s)
      Raluca CONTUl
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2013-03-29
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  • [Presentation] メチル水銀によって惹起される神経細胞死における小胞体ストレスの関与.2013

    • Author(s)
      牧野堅人
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2013-03-28
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 硫化水素産生酵素シスタチオニンβシンターゼによる細胞内親電子シグナル制御.2012

    • Author(s)
      新開泰弘
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2012-12-16
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] シスタチオニンβシンターゼに由来するH2S/HS-は細胞内親電子シグナルを制御する.2012

    • Author(s)
      新開泰弘
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-10-26
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] マウス初代肝細胞における環境中親電子リガンド1,2-ナフトキノンのグルタチオン抱合体の意外な細胞内運命.2012

    • Author(s)
      掛橋秀直
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-10-26
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] メチル水銀のS-水銀化を介したPI3K/Akt/CREBシグナル伝達の模倣および撹乱.2012

    • Author(s)
      外山喬士
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-10-25
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] メチル水銀のグルタチオン結合体によるタンパク質のS-トランス水銀化の実態解明.2012

    • Author(s)
      吉田映子
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-10-25
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] メチル水銀の標的タンパク質の探索:S-水銀化を介したUCH-L1の機能破綻とそれに伴う細胞内モノユビキチン量の変動.2012

    • Author(s)
      片山祐子
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-10-25
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Glutathione releases S-arylation of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 by 1,2-naphthoquinone; evidence for S-transarylation reaction.2012

    • Author(s)
      Toyama T
    • Organizer
      The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2012-07-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Bismethylmercury sulfide as a novel detoxificated metabolite of methylmercury in mammalian cells.2012

    • Author(s)
      Yoshida E
    • Organizer
      The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2012-07-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] メチル水銀によるタンパク質のS-水銀化とそれに伴う機能破綻.2012

    • Author(s)
      神田洋紀
    • Organizer
      第39回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2012-07-19
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      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] グルタチオンは1,2-NQによる UCH-L1の化学修飾をS-トランスアリール化により解除する.2012

    • Author(s)
      外山喬士
    • Organizer
      第39回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2012-07-18
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 重金属毒性に対する防御応答システムを担うKeap1-Nrf2系.2012

    • Author(s)
      新開泰弘
    • Organizer
      第39回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2012-07-18
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Negative regulation of CBS to generate hydrogen sulfide on activation of an electrophilic signaling in human epithelial A431 cells.2012

    • Author(s)
      Kumagai Y.
    • Organizer
      The 33rd Naito Conference on Oxygen, Oxidative Stress and Diseases
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2012-06-27
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Oxygen-mediated secondary electrophilic modification of Keap1 associated with Nrf2 activation by 1,2-NQ-SH adduct during interaction of 1,2-NQ with hydrogen sulfide.2012

    • Author(s)
      Shinkai Y
    • Organizer
      The 33rd Naito Conference on Oxygen, Oxidative Stress and Diseases
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2012-06-27
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] メチル水銀の解毒防御因子としての硫化水素2011

    • Author(s)
      吉田映子、外山喬士、新開泰弘、熊谷嘉人
    • Organizer
      メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会
    • Place of Presentation
      愛知県
    • Year and Date
      2011-12-09
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] タンパク質と共有結合する薬毒物の生体反応とそれに対する細胞の防御戦略2011

    • Author(s)
      熊谷嘉人
    • Organizer
      安全性評価研究会セミナー
    • Place of Presentation
      東京都(招待講演)
    • Year and Date
      2011-12-03
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 哺乳類における硫化水素産生酵素が係わるメチル水銀の新奇解毒代謝物(MeHg)2S2011

    • Author(s)
      吉田映子、外山喬士、新開泰弘、熊谷嘉人
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      石川県
    • Year and Date
      2011-10-27
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Detoxification of an environmental electrophile by hydrogen sulfide : a function as a nucleophilic molecule2011

    • Author(s)
      Kumagai Y
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都府(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-21
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 環境中親電子物質の活性制御を担う硫化水素2011

    • Author(s)
      熊谷嘉人
    • Organizer
      第64回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Place of Presentation
      北海道(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-03
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] タンパク質の親電子修飾の制御に働く新奇求核分子としての硫化水素2011

    • Author(s)
      熊谷嘉人
    • Organizer
      第11回日本NO学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京都(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-13
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Remarks] 環境生物学研究室

    • URL

      http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html

    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-04-06   Modified: 2018-03-28  

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