酸化ストレスセンサーによるＭＡＰＫカスケード活性化機構の解明

• Project Area: Signaling functions of reactive oxygen species
• Project/Area Number: 23117708
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 久本 直毅 名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (80283456)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2012: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2011: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 活性酸素 / MAPキナーゼ / C.エレガンス / ストレスセンサー

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、銅による活性酸素ストレス応答を制御するKGB-1MAPキナーゼカスケードの上流を探索することにより、活性酸素を感知するセンサーおよびそれに至るまでの経路の同定を試みた。その結果、三量体Gタンパク質であるEGL-30およびホスホリパーゼCホモログであるEGL-8が線虫のプロテインキナーゼCホモログであるTPA-1を活性化し、それがMLK-1をリン酸化することによりこれを活性化することを見出した。また、別の三量体Gタンパク質であるGOA-1がEGL-30を負に制御することで、重金属耐性シグナルを負に制御することも見出した。さらにその上流で機能する因子についても遺伝学的に同定したが、この因子はin vitroで銅によって直接酸化修飾を受けることが既に報告されている因子であった。このことから、この因子こそが本研究において探し求めていた、MAPキナーゼカスケード上流の活性酸素のセンサーではないかと考えられる。一方、KGB-1 MAPキナーゼカスケードの下流については、KGB-1の下流で転写因子FOS-1がHis-richなタンパク質KREG-1などの転写制御を介して重金属耐性を制御することを発見した。さらにFOS-1がヒストンデアセチラーゼホモログであるHDA-1と複合体を形成して機能することも明らかにして、最終的に論文として発表した（業績参照）。一方、p38 MAPキナーゼカスケードについては、MAPKKKであるKIN-18とその結合因子であるCys-rich因子のASSM-1が、共に酸化ストレス応答に関与することを見出していたが、この２つの因子の結合が酸化ストレス処理により強まること、さらにその増強に他の線虫の因子は不必要であることを見出した。このことからASSM-1が酸化ストレスセンサーそのものである可能性がより強まった。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The C. elegans JNK signaling pathway activates expression of stress response genes by derepressing the Fos/HDAC repressor complex (2013)
  • Author(s): Ayuna Hattori
  • Journal Title: PLOS Genetics Volume: 9 Issue: 2 Pages: e1003315-e1003315
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003315
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Forgetting in C. elegans is accelerated by neuronal communication via the TIR-1/JNK-1 pathway. (2013)
  • Author(s): Inoue A, Sawatari E, Hisamoto N, Kitazono T, Teramoto T, Fujiwara M, Matsumoto K, Ishihara T.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 3(3) Issue: 3 Pages: 808-819
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.02.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endocannabinoid-Goα signalling inhibits axon regeneration in Caenorhabditis elegans by antagonizing Gqα-PKC-JNK signalling. (2012)
  • Author(s): Pastuhov et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1136-1136
  • DOI: 10.1038/ncomms2136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The growth factor SVH-1 regulates axon regeneration in C.elegans via the JNK MAPK cascade (2012)
  • Author(s): Chun Li
  • Journal Title: Nature Neuroscience Volume: 15 Issue: 4 Pages: 551-557
  • DOI: 10.1038/nn.3052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Axon regeneration requires coordinate activation of p38 and JNK MAPK pathways (2011)
  • Author(s): Nix, P., Hisamoto, H., Matsumoto, K., and Bastiani, M
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 108 Issue: 26 Pages: 10738-10743
  • DOI: 10.1073/pnas.1104830108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysregulated LRRK2 signaling in response to endoplasmic reticulum stress leads to dopaminergic neuron degeneration in C. elegans (2011)
  • Author(s): Yuan, Y., Cao, P., Smith, M. A., Kramp, K., Huang, Y., Hisamoto, N., Matsumoto, K., Hatzoglou, M., Jin, H., and Feng, Z
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Issue: 8 Pages: e22354-e22354
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022354
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of axon regeneration via a JNK pathway in C. elegans. (2012)
  • Author(s): 久本直毅
  • Organizer: 日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (愛知県)
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] MAPキナーゼホスファターゼによる神経軸索再生制御 (2011)
  • Author(s): 久本直毅
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-23