活性化学種作動性ＴＲＰチャネル群の感受性定量化の検討

• Project Area: Signaling functions of reactive oxygen species
• Project/Area Number: 23117709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 森 泰生 京都大学, 地球環境学堂, 教授 (80212265)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2012: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2011: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: レドックス / 酸素 / 酸化 / 還元 / 活性酸素種 / TRPチャネル / カルシウム / 活性化学種 / シグナル

Outline of Annual Research Achievements

まず最初に、活性ジスルフィド群を用いた酸化感受性定量化の手法を発展させた。即ち、ショウジョウバエの４つのTRPAチャネルホモログの酸化感受性を定量したところ、TRPA1が高い酸化感受性を示し、高O2に対しても反応を示すことが明らかになった。また、知覚神経におけるTRPA1とTRPV1のシステインを介したプロスタグランジンJ2による活性化の意義を検討したところ、それぞれのKOマウスにおける炎症性疼痛が抑制されていることが示された。このTRPA1とTRPV1の痛みに対する関与は、慢性化において重要であることもわかった。さらに、TRPA1がtransnitrosylation化合物により、高感度かつ選択的活性化されることが示された。この反応においては、transnitrosylation化合物が有するベンゼン環がTRPA1タンパク質に一旦結合し、transnitrosylation化官能基でのニトロシル化が進行することがわかった。
システイン酸化を介さずH2O2により活性化されるTRPM2の好中球浸潤における役割も明らかになった。特に、好中球が血管に浸潤を開始する過程で、TRPM2を介したCa2+流入が接着を安定化することが示唆された。また、TRPM2は炎症を統合するInflammosomeの形成に枢要であることも示された。過去の知見と併せて考えると、TRPM2は炎症反応全般を増幅することが考えられる。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Neutrophil TRPM2 channels are implicated in the exacerbation of myocardial ischaemia/reperfusion injury (2013)
  • Author(s): Hiroi T, Wajima T, Negoro T, Ishii M, Yasuko Nakano, Kiuchi K, Mori Y, and Shimizu S
  • Journal Title: Cardiovasc Res Volume: vol.97 Issue: 2 Pages: 271-281
  • DOI: 10.1093/cvr/cvs332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPM2 links oxidative stress to NLRP3 inflammasome activation. (2013)
  • Author(s): Zhong Z, Zhai Y, Liang S, Mori Y, Han R, Sutterwala FS, Qiao L
  • Journal Title: Nature Communication Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1611-1611
  • DOI: 10.1038/ncomms2608
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of TRPM2 function protects against irradiation-induced salivary gland dysfunction. (2013)
  • Author(s): Liu X, Cotrim A, Teos L, Zheng C, Swaim W, Mitchell J, Mori Y, Ambudkar I
  • Journal Title: Nature Communication Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1515-1515
  • DOI: 10.1038/ncomms2526
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting TRPs in neurodegenerative disorders. (2013)
  • Author(s): Takada Y
  • Journal Title: Curr. Top. Med. Chem. Volume: 13 Pages: 322-334
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPM2contributes to inflammatory and neuropathicpain through the aggravation of pronociceptive inflammatory responses in mice (2012)
  • Author(s): Haraguchi K, Kawamoto A, Isami K, Maeda S, Kusano A, Asakura K, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T & Kaneko S.
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: (in press) Issue: 11 Pages: 4703-11
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4703-11.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPA1 underlies a sensing mechanism for O_2 (2011)
  • Author(s): Takahashi N, Kuwaki K, Kiyonaka S, Numata T, Kozai D, Mizuno Y, Yamamoto S, Naito S, Knevels E, Carmeliet P, Oga T, Kaneko S, Suga S, Nokami T, Yoshida J & Mori Y
  • Journal Title: Nature Chem. Biol. Volume: 7 Issue: 10 Pages: 701-711
  • DOI: 10.1038/nchembio.640
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The juvenile myoclonicepilepsy-related protein EFHC1 interacts with the redox-sensitive TRPM2 channel linked to cell death (2011)
  • Author(s): Katano M, Aguan K, Hara Y, Yamamoto S, Miki T, Sawamura S, Suzuki T, Yamakawa K & Mori Y
  • Journal Title: Cell Calcium Volume: (in press) Issue: 2 Pages: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.ceca.2011.12.011
  • Peer Reviewed
• [Remarks] 京都大学大学院工学研究科 合成・生物化学専攻 分子生物化学分野 森研究室
  • URL: http://www.sbchem.kyoto-u.ac.jp/mori-lab/