遺伝子改変マウスを利用したタンパク質チオール基化学修飾に基づく病態の検討
Publicly Offered Research
| Project Area | Signaling functions of reactive oxygen species |
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| Project/Area Number |
23117716
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
石井 功 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90292953)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2012)
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| Budget Amount *help |
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2012: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2011: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | システイン / チオール / 硫化水素 / ホモシステイン / 虚血再灌流障害 / アセトアミノフェン肝障害 / 遺伝子改変マウス / イメージング / レドックス / トランススルフレーション / 肝炎 / 遺伝子改変 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、システインの生合成、その血中濃度上昇が心血管病の危険因子とされるホモシステインの蓄積、そして血管平滑筋弛緩などの多彩な作用を持つ硫化水素の産生に関わる２種のTranssulfuration酵素(CBSとCTH)の遺伝子欠損マウスを利用して、タンパク質システイン残基の化学修飾による病態の可能性を探った。風邪薬成分として汎用されるアセトアミノフェン(APAP)は、高濃度投与するとシトクロムP450により代謝されNAQPI(N-acetyl-p-benzoquinone imine)となり、システイン残基に結合(化学修飾)することでタンパク質を変性させ肝細胞死を誘導することが知られているが、まずCTH欠損マウスがAPAPに対し脆弱であることを見出した。CTH欠損マウスの肝臓グルタチオンレベルは野生型マウスの半分程度であり、なおかつAPAP処理によって急速に枯渇することが判明した。CTH欠損によるシステイン生合成不全によりグルタチオンが枯渇しやすくなり、NAQPIによるシステイン修飾が進んだと考えられる。また我々は、硫化水素ドナーのマウス腹腔内投与あるいは短期間の絶食により、ランゲンドルフ灌流心における虚血再灌流時の心筋障害が減弱されることを見出した。本研究費により購入した等電点電気泳動装置を用いたEttan 2D-DIGE法により絶食による心臓タンパク質の発現変化を調べたが、肝臓や胸腺など大きく萎縮する臓器とは対照的に、ほとんど萎縮しない心臓では大きな変化は観察されなかった。また、これらのIntervetionによる心筋保護効果はCBSあるいはCTHの遺伝子欠損マウスでは観察されなかった。両欠損マウスにおける高ホモシステイン血症が内在性硫化水素の作用に拮抗する可能性を考えて、今後タンパク質システイン残基の化学修飾を同定していく予定である。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Methionine excess in diet induces acute lethal hepatitis in mice lacking cystathionine gamma-lyase, an animal model of cystathioninuria.2012
Author(s)
Yamada H, Akahoshi N, Kamata S, Hagiya Y, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Takano N, Mori M, Ishizaki Y, Izumi T, Kumagai Y, Kasahara T, Suematsu M, Ishii I
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Journal Title
Free Radic Biol Med
Volume: 52
Issue: 9
Pages: 1716-1726
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway2012
Author(s)
Morikawa T., Kajimura M., Nakamura T., Hishiki T., Nakanishi T., Yukutake Y., Nagahata Y., Ishikawa M., Hattori K., Takenouchi T., Takahashi T., Ishii I., Matsubara K., Kabe Y., Uchiyama S., Nagata E., Gadalla M.M., Snyder S.H., Suematsu M.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 109
Issue: 4
Pages: 1293-1298
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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