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遺伝子改変マウスを利用したタンパク質チオール基化学修飾に基づく病態の検討

Publicly Offered Research

Project AreaSignaling functions of reactive oxygen species
Project/Area Number 23117716
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

石井 功  慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90292953)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2012: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2011: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Keywordsシステイン / チオール / 硫化水素 / ホモシステイン / 虚血再灌流障害 / アセトアミノフェン肝障害 / 遺伝子改変マウス / イメージング / レドックス / トランススルフレーション / 肝炎 / 遺伝子改変
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、システインの生合成、その血中濃度上昇が心血管病の危険因子とされるホモシステインの蓄積、そして血管平滑筋弛緩などの多彩な作用を持つ硫化水素の産生に関わる2種のTranssulfuration酵素(CBSとCTH)の遺伝子欠損マウスを利用して、タンパク質システイン残基の化学修飾による病態の可能性を探った。風邪薬成分として汎用されるアセトアミノフェン(APAP)は、高濃度投与するとシトクロムP450により代謝されNAQPI(N-acetyl-p-benzoquinone imine)となり、システイン残基に結合(化学修飾)することでタンパク質を変性させ肝細胞死を誘導することが知られているが、まずCTH欠損マウスがAPAPに対し脆弱であることを見出した。CTH欠損マウスの肝臓グルタチオンレベルは野生型マウスの半分程度であり、なおかつAPAP処理によって急速に枯渇することが判明した。CTH欠損によるシステイン生合成不全によりグルタチオンが枯渇しやすくなり、NAQPIによるシステイン修飾が進んだと考えられる。また我々は、硫化水素ドナーのマウス腹腔内投与あるいは短期間の絶食により、ランゲンドルフ灌流心における虚血再灌流時の心筋障害が減弱されることを見出した。本研究費により購入した等電点電気泳動装置を用いたEttan 2D-DIGE法により絶食による心臓タンパク質の発現変化を調べたが、肝臓や胸腺など大きく萎縮する臓器とは対照的に、ほとんど萎縮しない心臓では大きな変化は観察されなかった。また、これらのIntervetionによる心筋保護効果はCBSあるいはCTHの遺伝子欠損マウスでは観察されなかった。両欠損マウスにおける高ホモシステイン血症が内在性硫化水素の作用に拮抗する可能性を考えて、今後タンパク質システイン残基の化学修飾を同定していく予定である。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2013 2012 2011

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Reprofiling a classical anthelmintic, pyrvinium pamoate, as an anti-cancer drug targeting mitochondrial respiration.2012

    • Author(s)
      Ishii I, Harada Y, Kasahara T.
    • Journal Title

      Front Oncol.

      Volume: 2 Pages: 137-137

    • DOI

      10.3389/fonc.2012.00137

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    • Author(s)
      Yamada H, Akahoshi N, Kamata S, Hagiya Y, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Takano N, Mori M, Ishizaki Y, Izumi T, Kumagai Y, Kasahara T, Suematsu M, Ishii I
    • Journal Title

      Free Radic Biol Med

      Volume: 52 Issue: 9 Pages: 1716-1726

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.033

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    • Author(s)
      Morikawa T., Kajimura M., Nakamura T., Hishiki T., Nakanishi T., Yukutake Y., Nagahata Y., Ishikawa M., Hattori K., Takenouchi T., Takahashi T., Ishii I., Matsubara K., Kabe Y., Uchiyama S., Nagata E., Gadalla M.M., Snyder S.H., Suematsu M.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA

      Volume: 109 Issue: 4 Pages: 1293-1298

    • DOI

      10.1073/pnas.1119658109

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    • Author(s)
      Harada Y, Ishii I, Hatake K, Kasahara T
    • Journal Title

      Cancer Lett

      Volume: 319 Issue: 1 Pages: 83-88

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2011.12.034

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      Akahoshi N., Ishizaki I., Naya M., Maekawa T., Yamozoe S., Horiuchi T., Kajimura M., Ohashi Y., Suematsu M., Ishii I.
    • Journal Title

      Anal Bioanal Chem

      Volume: 402 Issue: 5 Pages: 1859-1864

    • DOI

      10.1007/s00216-011-5647-2

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      Taniguchi S, Kimura T, Umeki T, Kimura Y, Kimura H, Ishii I, Itoh N, Naito Y, Yamamoto H, Niki I
    • Journal Title

      Mol.Cell.Endocrinol.

      Volume: 350 Issue: 1 Pages: 31-38

    • DOI

      10.1016/j.mce.2011.11.016

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      Noriyuki Akahoshi, Yasuki Ishizaki, Hiroki Yasuda, Yoshiya L.Murashima, Toshikazu Shinba, Kaoru Goto, Toshiyuki Himi, Jerold Chun, Isao Ishii
    • Journal Title

      Epilepsy & Behavior

      Volume: 22 Issue: 4 Pages: 659-665

    • DOI

      10.1016/j.yebeh.2011.09.002

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      福岡
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      石井功
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      福岡
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      2012-12-14
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      萩谷至史
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      日本アミノ酸学会第6回学術大会
    • Place of Presentation
      千葉
    • Year and Date
      2012-09-28
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  • [Presentation] Transsulfuration is essential for fasting-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion injury2012

    • Author(s)
      中埜信太郎
    • Organizer
      第33回内藤コンファレンス
    • Place of Presentation
      北海道
    • Year and Date
      2012-06-27
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  • [Presentation] Cystathionine gamma-lyase-deficient mice as an animal model of cystathioninuria/-emia2012

    • Author(s)
      Isao Ishii
    • Organizer
      Advances and Controversies in B-Vitamins and Choline
    • Place of Presentation
      ライプチヒ大学(ドイツ)
    • Year and Date
      2012-03-08
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  • [Presentation] Pathophysiology of impaired cysteine biosynthesis and hydrogen sulfide (H2S) production2011

    • Author(s)
      石井功
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-21
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  • [Presentation] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻によるマウス病態2011

    • Author(s)
      石井功
    • Organizer
      第2回日本学術振興会レドックス・ライフイノベーション第170委員会
    • Place of Presentation
      オーセントホテル小樽(北海道)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-09
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  • [Presentation] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻によるマウス病態2011

    • Author(s)
      石井功
    • Organizer
      第11回日本NO学会学術集会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学(東京都)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-05-13
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  • [Book] Methionine: Biosynthesis, chemical structure and toxicity2013

    • Author(s)
      Kamata S
    • Total Pages
      197
    • Publisher
      NOVA Publishers
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2011-04-06   Modified: 2018-03-28  

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