新たな酸化ストレス依存性経路の同定

• Project Area: Signaling functions of reactive oxygen species
• Project/Area Number: 23117717
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 中野 裕康 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70276476)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2012: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 酸化ストレス / インターロイキン11 / ERK / 親電子物質 / レポーターマウス / GFP / アポトーシス / 代償性増殖 / アセトアミノフェン / 肝炎 / インターロイキンII

Outline of Annual Research Achievements

我々は昨年までに酸化ストレス依存性にERK/Fra-1経路を介してIL-11の発現が誘導されることを明らかにした（Nishina et al, Sci Signal 2012）。今回我々は環境汚染物質中に含まれる親電子物質の１種である1,2-Naphthoquinone (NQ)とよばれる物質がIL-11の発現を効率良く誘導するという現象を見出した。その後の解析から活性酸素刺激と同じように持続的なMEK/ERK経路の活性化とその後のFra-1の蓄積が、1,2-NQによるIL-11の発現に必須であることが判明した。1,2-NQはNRF2経路を活性化することが既に報告されていることから、今回の研究により1,2-NQはNRF2経路と共にIL-11経路を活性化することで、酸化ストレス応答を誘導していることが明らかとなった。
またIL-11はヒトの胃がんや大腸がんで、またマウスのそれらのがんモデルにおいても高発現していることが知られている。そこでIn vivoにおいてIL-11産生細胞を可視化するために、BACクローンを用いてIL-11-GFPレポーターマウスを樹立した。現在一種のレポーターマウスのラインは、内在性のIL-11の発現とGFPの発現が非常によく相関していることを見出している。さらにIL-11の高発現している精巣で抗GFP抗体による免疫染色により、IL-11陽性細胞の同定に成功している。今後は、IL-11-GFPレポーターマウスに様々な炎症を誘導し、また胃がんや大腸がんモデルマウスと交配することで、IL-11産生細胞の同定を目指す予定である。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and programmed necrosis. (2013)
  • Author(s): Piao X
  • Journal Title: Sci Signal Volume: ra93 Issue: 255
  • DOI: 10.1126/scisignal.2003558
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor 5 is an Essential Mediator of Ischemic Brain Infarction (2013)
  • Author(s): Lang Wang et al
  • Journal Title: J Neurochem Volume: in press Issue: 3 Pages: 400-414
  • DOI: 10.1111/jnc.12207
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-11 Links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation (2012)
  • Author(s): Nishina T, Komazawa-Sakon S, Yanaka S, Zheng X, Palo J, Kojima Y, Yamashina S, Sano E, Putoczki T, Doi T, Ueno T, Ezaki J, Ushio H, Ernst M, Kouhei T, Okamura K, Nakano H
  • Journal Title: Science Signal Volume: 5 Issue: 207
  • DOI: 10.1126/scisignal.2002056
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice. (2012)
  • Author(s): Minami T, Nakao K, et al
  • Journal Title: EMBO J. Volume: 31 Issue: 23 Pages: 4428-4440
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant accumulation of interleukin-10-secreting neutrophils in TRAF2-deficient mice. (2012)
  • Author(s): Piao JH
  • Journal Title: Immunol Cell Biol Volume: 90 Issue: 9 Pages: 881-8
  • DOI: 10.1038/icb.2012.22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (2012)
  • Author(s): Klionsky et al
  • Journal Title: Autophagy Volume: 8 Pages: 445-554
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperosmotic stress regulates the distribution and stability of myocardin-related transcription factor, a key modulator of the cytoskeleton (2012)
  • Author(s): Donald L Ly et al
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol Volume: 304 Issue: 2 Pages: C115-C127
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00290.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • Author(s): Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sakata, S., Tanaka, K., Nakano, H., Iwai, I.
  • Journal Title: Nature Volume: 471 Issue: 7340 Pages: 633-636
  • DOI: 10.1038/nature09815
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells (2011)
  • Author(s): Ushio, et al
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 127 Issue: 5 Pages: 1267-1276
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2010.12.1078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) 2 control homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • Author(s): Piao, J.H., Hasegawa, M., et al
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 286 Issue: 20 Pages: 17879-17888
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.221853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An unexpected role for autophagy in degranulation of mast cells (2011)
  • Author(s): Nakano, et al
  • Journal Title: Autophagy Volume: 7 Pages: 657-659
• [Journal Article] Importin β1 protein-mediated nuclear localization of death receptor 5 (DR5) limits DR5/tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced cell death of human tumor cells (2011)
  • Author(s): Kojima Y, Nakayama M, Nishina T, Nakano H, Koyanagi M, Takeda K, Okumura K, Yagita H
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286 Issue: 50 Pages: 43383-43393
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.309377
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] beta-catenin and Smad3 regulate the activity and stability of myocardin-related transcription factor during epithelial-myofibroblast transition (2011)
  • Author(s): Charbonney, et al
  • Journal Title: Mol Biol Cell Volume: 22 Issue: 23 Pages: 4472-4485
  • DOI: 10.1091/mbc.e11-04-0335
  • Peer Reviewed
• [Presentation] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and necroptosis (2012)
  • Author(s): 中野 裕康
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会・ワークショップ
  • Place of Presentation: 福岡マリンメッセ
  • Year and Date: 2012-12-11
  • Invited
• [Presentation] 親電子分子によるIL-11産生機構の解明 (2012)
  • Author(s): 仁科 隆史 他
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会・ワークショップ
  • Place of Presentation: 福岡マリンメッセ
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and necroptosis (2012)
  • Author(s): 朴 雪花 他
  • Organizer: 第41回日本免疫学総会
  • Place of Presentation: 神戸交際会議場
  • Year and Date: 2012-12-05
• [Presentation] An essential Role for c-FLIP in maintaining homeostasis of the intestine and the liver by preventing apoptosis and programmed necrosis (2012)
  • Author(s): Xuehua Piao et al
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] Interleukin 11 links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation (2012)
  • Author(s): Takashi Nishina et al
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] 酸化ストレスにより誘導されるIL-11が肝細胞の代償性増殖を誘導する (2012)
  • Author(s): 中野 裕康 他
  • Organizer: 第19回肝細胞研究会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌医科大学臨床教育研究棟、札幌
  • Year and Date: 2012-06-29
• [Presentation] 酸化ストレスと組織修復を仲介する分子の同定 (2012)
  • Author(s): 仁科 隆史 他
  • Organizer: 第19回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学臨床教育研究棟、札幌
  • Year and Date: 2012-06-29
• [Presentation] Interleukin 11 links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation (2012)
  • Author(s): Hiroyasu Nakano
  • Organizer: The 33rd NAITO Conference on Oxygen Biology: Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • Place of Presentation: Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2012-06-26
• [Presentation] Oxidative stress maintains tissue homeostasis by inducing compensatory proliferation (2012)
  • Author(s): Hiroyasu Nakano
  • Organizer: International Symposium 2012 on Signaling Functions of Reactive Oxygen Species
  • Place of Presentation: Fukuoka, Japan
  • Invited
• [Presentation] Interleukin 11 links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation (2012)
  • Author(s): Nishina, et al
  • Organizer: Symposium on Biological Complexity : Immunity and Inflammation
  • Place of Presentation: Salk Institute, San Diego, USA
• [Presentation] An Indispensable Role for c-FLIP in Postnatal Survival of Hepatocytes by Preventing Apoptosis and Necrosis (2012)
  • Author(s): Nakano, et al
  • Organizer: Symposium on Biological Complexity : Immunity and Inflammation
  • Place of Presentation: Salk Institute, San Diego, USA
• [Presentation] Interleukin 11 links oxidative stress and compensatory proliferation (2011)
  • Author(s): 仁科隆史, 他
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-12-15
• [Presentation] An essential role for cellular FLICE inhibitory protein in the postnatal development and protection of hepatocytes from Necrosis and apoptosis (2011)
  • Author(s): Jiang-Hu Piao, et al
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] Aberrant accumulation of IL-10-producing Gr1+CD11b+ neutrophils in traf2-/- mice (2011)
  • Author(s): Xuehua Piao, et al
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] Interleukin 11 links oxidative stress and compensatory proliferation (2011)
  • Author(s): 中野裕康
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] 酸化ストレスと組織修復を連結する因子の同定 (2011)
  • Author(s): 中野裕康
  • Organizer: 第54回日本放射線影響学会
  • Place of Presentation: 神戸商工会議所会館(神戸市)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-18
• [Presentation] 酸化ストレスと組織修復を連結する因子の同定 (2011)
  • Author(s): 中野裕康
  • Organizer: 第20回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学薬学総合研究棟講堂(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-29
• [Presentation] 酸化ストレスにより誘導されるIL-11は代償性増殖に関与する (2011)
  • Author(s): 仁科隆史, 他
  • Organizer: 第20回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学薬学総合研究棟講堂(東京都)
  • Year and Date: 2011-07-29
• [Presentation] TRAF2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of inflammatory bowel disease (2011)
  • Author(s): 朴将虎, 他
  • Organizer: 第20回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学薬学総合研究棟講堂(東京都)
  • Year and Date: 2011-07-29
• [Presentation] Interleukin 11 links oxidative stress and compensatory proliferation (2011)
  • Author(s): Nishina, et al
  • Organizer: 13th International TNF Conference
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
• [Presentation] TRAF2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • Author(s): Piao, et al
  • Organizer: 13th International TNF Conference
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
• [Remarks]